В сообщениях об уходе из жизни публичных людей причиной их смерти чаще всего слышим: сердечная недостаточность, сердечный приступ, внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда.

Медицинская статистика свидетельствует, что среди заболеваний, ограничивающих жизнь людей еще в трудоспособном возрасте, лидирующее место принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям.

В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний существенное место занимает ишемический инфаркт миокарда, фундаментом которого является атеросклероз коронарных сосудов.

В Российской Федерации в течение последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания уносили ежегодно жизни около одного миллиона людей. Чем же объясняется столь огромное количество сердечно-сосудистых катастроф, сопоставимое с последствиями инфекционных заболеваний? Может быть, природа атеросклероза изучена недостаточно и нет эффективных средств для лечения этого заболевания? Вовсе нет. Природа атеросклероза сегодня достаточно изучена, и современная медицина располагает эффективными лекарственными препаратами и технологиями для предупреждения и лечения атеросклероза. Может быть, это особенность России с ее огромной территорией и оторванностью некоторой части населения от высокотехнологичных медицинских центров? Это лишь частичная причина. Атеросклероз и его последствия остаются главной причиной преждевременной смертности во всем западном технологичном мире.

Так, в Израиле — стране с передовой медициной, где каждый житель в рамках медицинской страховки может пройти самые высокотехнологичные и дорогостоящие исследования сосудов и сердца, — тем не менее ежегодно регистрируют более 30 тысяч инфарктов миокарда.

Так чем же обусловлена столь высокая смертность от атеросклероза? Существенная причина здесь заключается в элементарной медицинской неграмотности, характерной даже для самых образованных людей во всех странах мира, и несвоевременном обращении к врачу-кардиологу.

Сравнивая два самых опасных для жизни заболевания — рак и инфаркт миокарда, можно заметить, что пока еще трудно говорить о профилактике рака, который для человека всегда является неожиданностью. В то же время сегодня есть все основания говорить о профилактике атеросклероза и связанном с ним инфаркте миокарда. Почему? Суть в том, что в основе развития атеросклероза лежат хорошо известные сегодня специалистам причины — так называемые факторы риска развития атеросклероза, которые обязан знать каждый человек, заботящийся о своем здоровье.

Главными факторами развития атеросклероза коронарных сосудов являются холестеринемия (правильнее — дислипидемия), характеризующаяся повышенным содержанием в крови холестерина липопротеинов низкой плотности («плохого холестерина»), сахарный диабет II типа, характеризущийся повышенным значением гликированного гемоглобина, и артериальная гипертензия, характеризующаяся отличающимися от нормы значениями артериального давления.

Отличительной особенностью и, по мнению автора, достинством предлагаемой читателю книги является комплексное рассмотрение проблемы инфаркта, предполагающее одновременное рассмотрение природы фактора-заболевания (например, диабета), механизма развития атеросклероза под воздействием этого фактора, предупреждение развития заболевания-фактора с помощью современных лекарственных препаратов и, наконец, расмотрение механизма действия этих препаратов.

В чем суть медицинской грамотности в расматриваемом случае? Если у вас в течение длительного времени присутствовали факторы риска развития атеросклероза, то необходимо своевременно сделать ангиографию коронарных сосудов для проверки их состояния. Коварство атеросклероза заключается в том, что он долгое время (десятилетиями) развивается незаметно (не «болит») и не проявляет себя до тех пор, пока не возникает стенокардия. Но в том и беда, что вместо того, чтобы своевременно придти на своих ногах в кабинет на прием к кардиологу, чаще человека привозят в операционную палату к кардиохирургу. Поэтому сегодня все знаменитые кардиологи во всесь голос заявляют: «Причиной смерти от ишемического инфаркта является запоздалое обращение к врачу вследствие медицинской безграмотности».

Кто-то, может быть, скажет: зачем нам нужны знания об этих факторах риска, когда есть врачи? Однако следует согласиться с тем, что сохранение своего здоровья требует личной работы. Ее выполнение, как и любой другой работы, требует знаний. Особенно это важно с позиции профилактики атеросклероза. Если лечение этого заболевания — прерогатива врача, то в предупреждении атеросклероза главную роль играет сам человек.

Вторая часть книги посвящена рассмотрению основных гипотез старения нашего организма и нераскрытых тайн человеческого мозга — одного из самых сложных и загадочных органов человека. В частности, достаточно подробно рассмотрена вековая проблема «души и тела» в современной постановке. Автор полагает, что приведенные сведения представят для читателя, ранее незнакомого с этим темами, определенный интерес.

Возможно, что материал книги для рядового читателя несколько перегружен теоретическими сведениями, однако менее подготовленный читатель может пропустить их без заметного ущерба в понимании основного материала, и наооборот, для любознательного читателя приводимые в самом сжатом виде теоретические сведения могут послужить ориентиром и стимулом для более углубленного самостоятельного изучения затронутых в книге вопросов.

Книга не является учебным пособием и написана для рядовых читателей исключительно с целью получения некоторой полезной информации, позволяющей быть в партнерских отношениях со своим семейным врачом и принимать личное участие в сохранении своего здоровья.

Побудительным мотивом написания книги явилась личная «инфарктная история» автора, случившаяся из-за отсутствия элементрных медицинских знаний по предупреждению атеросклероза. Являясь по своей профессии научным сотрудником, автор счел возможным разобраться в истоках ишемического инфаркта и поделиться приобретенными знаниями с читателями, для которых проблема сердечно-сосудистых заболеваний представляется актуальной.

Среди рецензентов, которым была направлена рукопись книги, автор особенно благодарен Владимиру Николаевичу Титову (к сожалению, ушедшему из жизни) — д.м.н., профессору, специалисту в области биохимии липопротеинов и атеросклероза — не только за положительный отзыв рукописи первого издания моей книги «Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт» (Екатеринбург, Ridero, 2021), но благожелательное отношение к незнакомому автору, а также моей жене Ирине за помощь в работе над книгой.

Евгений Филянов, выпускник Санкт-Петербургского политехнического университета, старший научный сотрудник, к.т.н

Холестеринемия, диабет, гипертензия как факторы риска развития атеросклероза и ишемического инфаркта

Глава 1. Ишемический инфаркт миокарда и его факторы риска

Больше всего хранимого храни сердце твое, потому что из него все источники жизни.

Книга притчей Соломоновых, гл. 4

Без холестерина нет и атеросклероза.

основоположник холестериновой гипотезы атеросклероза Н. Н. Аничков (1885–1964 гг.)

Атеросклероз и его последствия

Ишемический инфаркт развивается на основе атеросклероза коронарных сосудов. Атеросклероз (от греч. athere — «кашица», skleros — «твердый») — это хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и характеризующееся отложением и накоплением в них холестерина и некоторых фракций липопротеидов с последующим образованием фиброзных бляшек на внутренней стенке кровеносных сосудов, которые уменьшают их просвет и нарушают кровообращение.

Атеросклероз коронарных артерий — основная причина ишемической болезни сердца (ИБС), возникающей из-за нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Слово «ишемия» в переводе с латинского означает уменьшение кровотока (isho — «задерживаю», haima — «кровь»).

Хроническая форма ишемической болезни сердца — это стенокардия, которая подразделяется на впервые возникшую, стабильную и прогрессирующую. Латинское название стенокардии (Angia Pektors) переводится как «грудная жаба» и отражает субъективное ощущение больного, поскольку стенокардия характеризуется отчетливой болью за грудиной.

Острая форма ишемической болезни сердца — это инфаркт миокарда, возникающий вследствие острой закупорки коронарной артерии в результате образования тромба и характеризующийся некрозом (омертвлением) клеток сердечной мышцы. Наличие инфаркта подтверждается изменениями в кардиограмме и лабораторным исследованием крови на предмет содержания в ней белка-тропонина.

В структуре смертности от болезней сердца на долю коронарной болезни сердца приходится 60% для мужчин и 40% для женщин, что подтверждает известное положение о том, что состояние сосудов — ключ к здоровью миокарда.

На всем протяжении изучения причин возникновения атеросклероза исторически существовало несколько теорий (гипотез), объясняющих природу этого заболевания. Сегодня в центре внимания исследователей атеросклероза остались теория липидной инфильтрации, или холестериновая теория (первично накопление липидов в сосудистой стенке), а также представления об атеросклерозе как воспалительном процессе.

Холестериновая гипотеза развития атеросклероза является сегодня одной из ведущих, поскольку в ней не только дано теоретическое описание развития процесса, но и потому, что сегодня собрано огромное количество фактов, свидетельствующих в пользу этой теории.

В качестве одного из эпиграфов к данной главе мы привели провозглашенный Н. Н. Аничковым лозунг: «Без холестерина нет и атеросклероза!». Спустя 100 лет после провозглашения этого лозунга известные эксперты в области атеросклероза добавили в это выражение ключевое слово: «Без холестерина нет и эпидемии атеросклероза». Разумеется, что «холестериновая» теория возникновения коронарного атеросклероза отражает лишь часть более широкой на самом деле картины развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако тот факт, что не менее 50% сердечных катастроф связано именно с ишемическим инфарктом, позволяет рассматривать холестериновую теорию как самостоятельную тему.

Разумеется, что лечение атеросклероза и его последствий — задача лечащих нас врачей. Однако «приобретение» атеросклероза, в особенности его развитие, во многом зависит от самих нас. Чтобы встретиться с проявлениями атеросклероза как можно позже (а еще лучше не встречаться совсем), необходимо приложить собственные усилия. Для этого необходимо располагать определенными знаниями об атеросклерозе как заболевании.

Итак, обратимся к рассмотрению холестериновой теории (концепции) возникновения атеросклероза и начнем с характеристики холестерина как основного «виновника» возникновения заболевания.

Холестерин и его функции

Среди различных уровней организации строения и жизнедеятельности человеческого организма важное место принадлежит клеточному уровню. Именно клетка является основой каждого органа. Основными структурными элементами самой клетки являются ее ядро, митохондрии и мембрана (оболочка). Эти структуры являются основой биохимической деятельности обмена веществ.

Ядро клетки является местом, где находится наша ДНК — молекула, гены которой управляют всей нашей жизнью. Об этом мы ниже поговорим при обсуждении генетических аспектов атеросклероза.

Митохондрия — это понятие долгое время оставалось сугубо академическим, поэтому в популярной медицинской литературе обычно не раскрываются происходящие в ней процессы (сложные для понимания рядового читателя) и ограничиваются ее характеристикой как «электростанции по производству энергии». Действительно, митохондрии являются энергетической основой жизни и центральным местом всех процессов, которые называются «обмен веществ» и благодаря которым мы живем. Поэтому рассмотрение процессов, сопровождающих развитие атеросклероза и инфаркта миокарда, без упоминания исключительно важной роли и функций митохондрий представлялось автору нелогичным упрощением.

Клеточной мембране принадлежит важная роль в функционировании клетки, а таким образом, и всего организма. При этом важно отметить, что структурная организация и функции мембраны тесно связаны, а их изменения служат основой начала патогенеза (зарождения) многих болезней.

Какая же связь между структурой клетки и холестерином? А связь заключается в том, что одним из веществ, формирующих мембрану клетки, является холестерин. Суть в том, что в состав мембраны входят липиды, белки и другие вещества. Одним же из компонентов липидного слоя мембраны является холестерин, который вместе с фосфолипидами обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, поступающих в клетку и выходящих из нее. Холестерин играет роль модификатора биослоя мембраны, придавая ему определенную жесткость за счет увеличения плотности упаковки молекул фосфолипидов.

Тот факт, что природа предусмотрела наличие холестерина как необходимого структурного элемента клетки, функционирование которой и означает нашу физическую жизнь, свидетельствует о том, что холестерин является жизненно необходимым веществом.

Холестерин является важнейшим в биологическом отношении липидом. Вырабатываемый организмом холестерин называют эндогенным, а поступающий с пищей — экзогенным. При этом две трети холестерина производится самим организмом, и только одна треть поступает с пищей. В организме взрослого человека содержится около 140 г холестерина, но распределен в тканях он неравномерно. Внутриклеточное содержание холестерина составляет около 90%, остальное в крови.

Холестерин используется не только для синтеза клеточных мембран. Кроме этого, определенные органы используют его для образования продуктов своего метаболизма (желчные кислоты, половые гормоны). Из холестерина в коже под действием света образуется витамин D. Миелиновое покрытие нервных волокон, выполняющее изоляционные функции, на 20% состоит из холестерина. Перечень полезных свойств холестерина можно продолжить.

Из физико-химических свойств холестерина здесь важно указать на его гидрофобность — он не смачивается водой и не растворяется в ней.

Как правильно: холестерин или холестерол? При открытии это вещество первоначально было названо холестерином. После установления его принадлежности к спиртам стали называть «холестерол» (как этанол, метанол). Последнее название принято в большинстве стран, однако в ряде языков, в том числе и русском, сохранилось старое название.

Итак, холестерин является жизненно необходимым веществом. В то же время СМИ утверждают, что холестерин является главной причиной возникновения атеросклероза. Демонизация холестерина достигла таких масштабов, что когда мы говорим «холестерин», то подразумеваем «атеросклероз», и наоборот, говоря «атеросклероз», подразумеваем «холестерин». Каким же образом важнейший компонент нормальной физиологической деятельности организма одновременно является столь опасным для здоровья и жизни? Чтобы ответить на этот важный вопрос, следует знать суть «холестеринового» атеросклероза, к рассмотрению которого мы сейчас и обратимся.

Рецепторный механизм регулирования холестерина

Выше мы отметили, что без холестерина организм существовать не может. Существует некий «нормальный» уровень содержания этого вещества в крови. Рассмотрим, каким образом в нашем организме поддерживается «правильный» уровень холестерина в крови. Почему у одних людей этот уровень «правильный» и для них вероятность развития атеросклероза мала, а у других он нарушен. При этом значительное превышение содержания холестерина по сравнению с «нормой» в большинстве случаев (но не всегда!) является признаком развития атеросклеротического процесса.

Гомеостаз поддерживается обменом веществ, или метаболизмом. Обмен веществ, обеспечиваемый клетками, — важнейшее свойство всего живого. Отсюда следует, что различный уровень содержания холестерина в крови у различных людей обусловлен нарушениями метаболизма холестерина. Каким же путем осуществляется метаболизм холестерина?

Прежде чем перейти к обсуждению этого важного вопроса, следует рассмотреть, а каким образом холестерин вообще поступает в клетку. Мы знаем, что все питательные вещества в клетку попадают с кровью. Однако мы уже знаем, что холестерин является гидрофобным веществом, а плазма крови является водным раствором белков и минеральных солей, поэтому в свободном виде холестерин к клеткам по кровяному руслу не может поступать, поскольку он не смачивается водой.

Проблему транспортировки холестерина природа разрешила путем образования комплексов «холестерин + транспортный белок», именуемых липопротеидами (липопротеинами). Эти частицы, обладая гидрофильностью, могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося холестерин к клеткам тканей.

Выделяют следующие основные классы липопротеидов, отличающиеся по размеру, плотности, содержанию в них холестерина и белков: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Среди перечисленных классов липопротеидов особого внимания заслуживают ЛПНП и ЛПВП, так как именно они имеют решающее значение в развитии атеросклероза. При этом по своему участию в атерогенезе (степени причастности к возникновению атеросклероза) указанные липопротеиды противоположно различаются.

Сегодня достоверно установлено, что ЛПНП осуществляют доставку холестерина к клеткам, а входящий в состав ЛПНП холестерин в анализе крови обозначают как «LDL Cholesterol» (холестерин липопротеидов низкой плотности). ЛПВП осуществляют эвакуацию избытков холестерина в печень и в анализе крови обозначаются как «HDL Holesterol» (холестерин липопротеидов высокой плотности).

Таким образом, как ЛПНП, так и ЛПВП выполняют свои отведенные им полезные функции. Тем не менее ЛПНП считаются атерогенными (способствующими развитию атеросклеротического процесса) частицами, а холестерин, связанный с ЛПНП, в просторечии называют «плохим» холестерином. И наоборот, ЛПВП считаются антиатерогенными (препятствуют атеросклерозу) частицами, и входящий в них холестерин именуют «хорошим».

Почему же холестерин ЛПНП, выполняющих важнейшую задачу транспортировки холестерина к клетке, приобрел репутацию «плохого» холестерина? Ведь холестерин в составе ЛПНП и ЛПВП совершенно одинаков, эти комплексы отличаются лишь содержанием в них этого вещества. Частичный ответ нам даст рассмотрение механизма метаболизма ЛПНП, к которому мы и перейдем.

Итак, холестерин в составе ЛПНП по кровяному руслу транспортируется к клеткам, которые в нем нуждаются. Каким же образом частицы ЛПНП не проходят мимо клетки-мишени, нуждающейся в холестерине? Очевидно, что эта клетка должна каким-то образом «выхватить» именно частицы ЛПНП из кровяного русла, а поэтому должна быть снабжена для этих целей соответствующим «устройством».

Исследования различных аспектов холестеринового обмена показали, что таким «устройством» являются специальные рецепторы липопротеидов низкой плотности, расположенные на поверхности клетки-захватчицы. Сами же частицы ЛПНП имеют в своем составе соответствующие сигнальные белки. Такой белок, как структурный элемент ЛПНП, именуют аполипротеидомВ (АпоВ). ЛПНП посредством АпоВ связываются с рецепторами клетки и проникают в нее. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП, а общее число рецепторов на одной клетке-потребителе колеблется от 25 до 70 тысяч. Взаимодействие ЛПНП происходит в области специальных образований мембраны, получивших название окаймленных ямок. В клетке ЛПНП распадаются с освобождением холестерина (происходит высвобождение эфира холестерина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые и являются строительным материалом клеточной мембраны). Освободившиеся рецепторы вновь встраиваются в мембрану.

Рассмотренный процесс метаболизма ЛПНП называется рецепторно-опосредованным эндоцитозом, который и составляет первый механизм метаболизма холестерина. Здесь важно подчеркнуть, что рецепторно-опосредуемый эндоцитоз обеспечивает не только внутриклеточный баланс холестерина, но и поддержание нормального уровня ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.

Мы сочли уместным представить читателю довольно сложную картину регулирования холестерина. Разумеется, что нет необходимости оставлять в своей памяти «окаймленные ямки» и другие тонкости рассмотренного процесса метаболизма ЛПНП, однако читателю важно здесь уяснить, что нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина является ключевым фактором в становлении атеросклеротического процесса.

Когда рассмотренный механизм стал достоянием медицинской общественности? Оказывается, что совсем недавно, если учесть, что «атеросклероз» как самостоятельное заболевание существует почти два века.

Рассмотренный выше механизм метаболизма холестерина в составе ЛПНП посредством рецепторно-опосредуемого эндоцитоза стал известным благодаря блестящим работам американских исследователей: генетика М. Брауна и врача Д. Гольдштейна, которые за исследования в области обмена холестерина при наследственной (семейной) гиперхолестеринемии и открытие рецепторов ЛПНП в 1985 г. получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Таким образом, природа предусмотрела совершенный механизм метаболизма холестерина. У «здоровых» (с позиции содержания холестерина) людей этот механизм с определенной степенью совершенства реализуется, у «больных» (подверженных гиперхолестеринемии) этот механизм нарушен.

Кто же является нарушителем этого процесса? Чем отличаются указанные здесь «здоровые» и «больные» люди? Внимательный читатель уже догадался: конечно же, генами, поскольку указанные выше исследователи получили высокую награду за исследования в области наследственной гиперхолестеринемии. И читатель прав. Однако прежде, чем выяснить причастность генов к развитию атеросклероза, поговорим немного о самих генах.

Гены и наследственная гиперхолестеринемия

Краткое рассмотрение вопроса о генах нам представляется целесообразным из тех соображений, что, во-первых, это интересно и познавательно, во-вторых, гены, оказывается, имеют непосредственное отношение к «поломке» рассмотренного выше процесса метаболизма ЛПНП, а таким образом, и к развитию атеросклероза.

Стало известно (60-е годы XX века), что носителем генетической информации является ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. ДНК находится в ядре клеток хромосом, а также в митохондриях. Здесь речь пойдет о ядерной ДНК. Что собой представляет эта молекула? Она состоит из двух длинных цепей химических звеньев, скрученных, как коса, в двойную спираль. При этом четыре вида звеньев в ДНК подчиняются строгому закону: звену одного какого-то типа в первой цепи соответствует звено определенного типа во второй цепи. Эти повторяющиеся звенья именуются нуклеотидами. В состав ДНК входят четыре типа нуклеотидов: аденин (А), тимидин (Т), гуанин (G) и цитозин (С). Геном человека — это совокупность наследственного материала, заключенного в клетке. Состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, при этом на каждую пару хромосом приходится по одной молекуле ДНК. Найдено, что на долю генов приходится только около 3% общей длины ДНК человека. Внегенные участки ДНК ранее называли «мусорными». Однако сегодня функциональная роль этой «мусорной» части ДНК, составляющей около 97% общей длины цепи ДНК, пересматривается.

Ген — это участок цепочки ДНК, который кодирует определенный белок. Гены не организованы в одну длинную последовательность, а состоят из участков, называемых экзонами. Они отличаются от других участков цепи тем важнейшим свойством, что именно на генах образуются «инструкции» для производства белков, которые управляют всей жизнью организма. Полагают, что ДНК человека содержит около 30 тысяч генов.

Если строение гена отличается от «стандарта», то можно говорить о его мутации. Эта мутация найдет свое отражение в структуре и функции белка, которым управляет данный ген. В случае, когда синтезированный под управлением дефектного гена измененный белок играет ключевую роль в том или ином обменном процессе, может развиться генетически детерминированная болезнь. Важнейшей характеристикой мутантного гена является его способность или неспособность к доминированию. Соответственно различают доминантные и рецессивные гены. Если ген доминантный, то контролируемый им признак (болезнь) обязательно проявится не только при гомозиготном, но и при гетерозиготном наследовании. Если ген рецессивный, то при гетерозиготном наследовании он, как правило, не проявляет себя.

Таким образом, весь набор генов распределен в 46 хромосомах, содержащихся в каждой соматической клетке. Расшифровка генома — это выяснение, в каком порядке расположены звенья полимерной цепи. Именно от этого порядка зависит вся наша биологическая индивидуальность вплоть до различных болезней, к которым мы предрасположены. Очевидно, что геномы различных людей отличаются друг от друга. Однако оказалось, что из миллиардов генетических букв, из которых состоит ДНК человека, 99,9% — одни и те же у всех людей. Получается, что всего от одной десятой доли процента генома зависит, кто мы есть — здоровые или больные, сильные или слабые, оптимисты или пессимисты и т. д. Как ДНК кодирует белки? Какую «грамматику» она использует? Как мы уже отмечали выше, «буквами» в ДНК-тексте служат нуклеотиды. Поскольку их всего четыре типа, то иногда геном человека именуют «энциклопедией, написанной четырьмя буквами». У одного человека кусочек цепочки ДНК представлен одним чередованием звеньев (нуклеотидов), у другого — другим чередованием. Суть в том, что последовательность звеньев в цепочке может быть любой, но эта последовательность строго связана с последовательностью звеньев в другой (парной) полимерной цепочке: напротив А должно быть Т, напротив Т должно быть А, напротив С должно быть G, а напротив G должно быть С. Одиночная замена одного какого-то нуклеотида в данной точке ДНК на другой нуклеотид на языке генетиков называют снипсом. Снипсы являются своего рода биологическими маркерами, помогающими найти гены, связанные с тем или иным заболеванием.

Отметим, что за открытие структуры ДНК американцы Дж.

Уотсон, Ф. Крик и англичанин М. Уилкин получили в 1962 г. Нобелевскую премию. В историческом масштабе открытие структуры ДНК сопоставимо с открытием структуры атома. Если последнее привело к появлению квантовой механики, то открытие структуры ДНК дало начало молекулярной биологии. ДНК назвали главной молекулой живой природы. Почему столь велико значение этого открытия? Потому что гены, составляющие основу человеческого генома, управляют нашей жизнью от момента зачатия до последнего вздоха, без них не функционирует ни один наш орган: не работает мозг, не бьется сердце, не течет кровь. Раскрытие структуры ДНК имеет огромнейшее значение, потому что человек получил научную основу для того, чтобы познать самого себя.

Сегодня ДНК-анализ перешел в разряд исследований, доступных каждому, свидетельством чего являются частые «высокоморальные» телевизионные передачи, связанные с дележом имущества и необходимостью идентификации личности-наследника. Именно последовательности нуклеотидов ДНК конкретного человека составляют его ДНК-профиль, или «генетический паспорт», который можно использовать для идентификации личности.

В завершение этого раздела отметим, что каждый из нас, будучи здоровым, является гетерозиготным носителем определенных «плохих» генов. Среди родственников одной семьи имеется много одинаковых генов, то есть они являются гетерозиготными носителями по одному и тому же патологическому гену. Поэтому при родственном браке может проявиться наследственность двух однотипных гетерозигот и рождение ребенка-гомозигота. Яркие примеры неблагоприятного влияния родственных браков на потомство являют собой королевские династии. Печальным последствием таких браков являлось появление на свет неполноценных людей. По этой же причине угасла династия египетских фараонов, в которой из поколения в поколение заключались браки между родными братьями и сестрами.

Вернемся теперь к обсуждению основного вопроса: каким образом может быть нарушен раскрытый упомянутыми выше нобелевскими лауреатами столь совершенный рецепторный механизм регулирования ЛПНП и содержания холестерина в клетке и крови?

Клеточный рецептор ЛПНП, как мы отметили выше, — это белок. Мы теперь знаем, что первичная структура всех белков записана в генах, при этом дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой — в материнской. Исследования М. Брауна и Д. Гольдштейна показали, что наследственные нарушения метаболизма ЛПНП связаны главным образом с мутацией генов, кодирующих рецептор ЛПНП. К настоящему периоду выявлены четыре моногенные формы семейной гиперхолестеринемии (СГХС), в основе которой лежит нехватка рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их изъян в работе. При нехватке или дефектной работе рецепторов ЛПНП плохо захватываются клетками-потребителями холестерина, накапливаются в циркулирующей крови, что является не только причиной СГХС, но и основой развития многоступенчатого атеросклеротического процесса, который мы и будем рассматривать в дальнейшем.

Причина этой формы наследственной СГХС — мутация в одном из моногенов 19-й хромосомы, контролирующем синтез рецепторов ЛПНП. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор. В этом случае, как мы отмечали выше, говорят о гетерозиготной форме наследственной болезни. Этот вид мутации распространен в странах Восточной Европы. У людей с таким мутантным геном половина рецепторов просто не работает. Таким людям рано грозит атеросклероз, поскольку концентрация холестерина в крови достигает очень высоких значений в возрасте 35–40 лет, что приводит к выраженному атеросклерозу и риску инфаркта миокарда. Исследования показали, что среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого 20-го болезнь вызвана в дефекте гена, кодирующего рецептор.

Полезно для читателя отметить, что характерным признаком гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии является ксантоматоз — отложение холестерина в сухожилиях, приводящее к их резкому утолщению, а также инфильтрация холестерина вдоль края радужной оболочки — липоидная дуга роговицы.

Второй тип мутации, приводящей к СГХС, — это дефект синтеза апопротеина В-100 — основной белковой частицы ЛПНП. Нарушение в структуре этого белка, который, как мы отметили ранее, является лигандом (связующим мостиком с рецептором ЛПНП в клетке), затрудняет захват ЛПНП, что также приводит к избыточному количеству холестерина в крови.

Таким образом, семейная гиперхолестеринемия обусловлена разнообразными видами генетических дефектов рецепторов ЛПНП, более подробное рассмотрение которых здесь представляется излишним.

Рассматривая генетические аспекты развития атеросклероза, кроме отмеченных мутаций рецептора ЛПНП и апоВ, интересно упомянуть роль гена, регулирующего фермент со сложным названием «пропротеин конвертаза субтилизинкексин тип 9» (PCSK9). Нужны ли такого рода подробности, спросит читатель, полагая приводимые данные излишней теорией. Однако суть в том, что все эти сведения имеют непосредственное практическое значение для людей с избыточным холестерином, поскольку такого рода сведения позволяют читателю посмотреть свою личную «холестериновую историю» с научных позиций и более грамотно подходить к проблеме достижения «правильного» уровня холестерина.

Мутации этого фермента встречаются довольно редко и в основном в популяции темнокожих в Африке. Однако история с этим типом мутации интересна тем, что нашла свое дальнейшее развитие и выразилась в разработке новых лекарственных препаратов для предотвращения атеросклероза. Более подробно о самом ферменте PCSK9, его влиянии на уровень ЛПНП и новейших лекарственных препаратах мы расскажем ниже.

Приведенные данные пока не позволяют говорить о механизме развития атеросклероза, поскольку последний характеризуется поражением сосудов, роль которых мы еще не затрагивали. Очевидно, чтобы говорить о возникновении атеросклеротических поражений сосудов, необходимо рассмотреть, каким образом повышенный уровень ЛПНП делает их атерогенными частицами и каким образом эти частицы взаимодействуют с внутренней стенкой кровеносного сосуда, оказывая повреждающее действие. Для чего познакомимся со строением и функцией артерий, по которым течет кровь.

Эндотелий и эндотелиальная дисфункция

Стенка артерии состоит из трех слоев. Внутренний слой — интима — представляет собой монослой эндотелиальных клеток, которые создают поверхность, непосредственно контактирующую с клетками крови. Средний (мышечный) слой располагается непосредственно под эндотелием и состоит из гладкомышечных клеток. Далее следует адвентиция — наружная оболочка артерии, состоящая из большого количества коллагеновых и эластических волокон.

Эндотелий определяется как однослойный пакет специализированных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов. Функции эндотелиальных клеток многогранны и сложны, а поэтому мы отметим лишь некоторые из них. Прежде всего эндотелий сосудистой стенки играет важную роль в сохранении жидкого состояния крови и свободного ее тока по сосудам. Эта функция обеспечивается продукцией эндотелием ряда веществ, обладающих противосвертывающими и антиагрегатными свойствами. Эндотелий играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, процессов коагуляции, тромбоза, иммунных и воспалительных реакций. Сосудодвигательная функция эндотелия реализуется за счет секреции эндотелием специфических веществ, которые можно разделить на вазоконстрикторы (оказывают сосудосуживающее действие) и вазодилататоры (оказывают сосудорасширяющее действие).

Одним из ключевых биологически активных соединений, вырабатываемых в клетках эндотелия, является оксид азота, который предотвращает патологическую перестройку сосудистой стенки и прогрессирование атеросклероза. Американский фармаколог Луис Игнарро в 1998 г. получил Нобелевскую премию «за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы», что свидетельствует о важном значении этого вещества. Роль этого эндотелиального фактора мы будем отмечать при дальнейшем рассмотрении материала.

Различного рода нарушения эндотелия вызывают его дисфункцию. Здесь мы считаем необходимым обратить внимание читателя на то крайне важное положение, что нарушение эндотелиальной функции сегодня считается одним из важнейших независимых факторов риска развития атеросклероза.

К числу таких нарушающих целостность и непроницаемость эндотелия факторов относится гиперхолестеринемия, которая образуется, как мы уже знаем, вследствие нарушения рецепторного механизма метаболизма ЛПНП. Далее мы покажем, что с эндотелиальной дисфункцией ассоциируются и другие факторы риска развития атеросклероза, включающие высокое артериальное давление, сахарный диабет 2-го типа, гипергомоцистеинемию. Все эти факторы будут подробно рассмотрены нами ниже.

На этом мы завершим краткую характеристику роли эндотелия в развитии атеросклероза. Читателю достаточно понять, что целостность эндотелия и сохранение его физиологической функции является основой здоровья сердечно-сосудистой системы. Эндотелий — первая линия сопротивления наступающему атеросклерозу. А теперь посмотрим, как эту линию обороны нарушает повышенный холестерин (ЛПНП).

Механизм образования атеросклеротической бляшки

Итак, нарушение рецепторного механизма регулирования уровня ЛПНП приводит к повышенному содержанию в крови этих липопротеинов. Какова их дальнейшая судьба? Исследования процесса развития атеросклероза сегодня надежно указывают, что одним из этапов развития атеросклероза является модификация ЛПНП. В чем заключается эта модификация? Под модификацией понимается перекисное окисление ЛПНП, кардинально изменяющее их свойства. В чем суть перекисного окисления?

Сегодня достоверно установлено, что перекисное окисление ЛПНП происходит под действием так называемых свободных радикалов — высокоактивных молекул, имеющих в своей структуре неспаренные электроны на внешней орбитали. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы. Все известные кислородсодержащие свободные радикалы объединены термином «активные формы кислорода» (АФК), который мы будем использовать в дальнейшем. Из-за того, что атому кислорода в молекуле радикала не хватает электрона на оболочке, он становится очень активным и стремится прореагировать с другими молекулами, в том числе со структурными элементами клетки: липидами, белками, ДНК, — повреждая таким образом эти структурные части и клетку в целом. Такого рода повреждение в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. Особенность и неприятность этого процесса заключается в том, что окисленные свободными радикалами молекулы становятся также свободными радикалами и взаимодействуют с другими молекулами, опять-таки нарушая их структуру. Отсюда и следует название этого процесса — свободнорадикальные реакции. Эти процессы создают мощную разрушительную силу для организма и являются основой возникновения большого количества заболеваний. Что касается атеросклероза, то участие свободных радикалов прослеживается от начальной стадии образования атеросклеротической бляшки до непосредственно «инфарктного» этапа, о чем мы будем говорить неоднократно в дальнейшем.

Каким же образом проявляется последствие модификации ЛПНП? Ранее при рассмотрении рецепторного механизма регулирования уровня ЛПНП мы отмечали, что нативные ЛПНП (не подвергнутые модификации) хорошо узнаются рецепторами ЛПНП различных клеток, взаимодействие которых осуществляет не только доставку холестерина различным клеткам-потребителям, но и его регулирование по принципу обратной связи. Модифицированные ЛПНП уже не распознаются рецепторами, а поэтому их метаболизм посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза нарушается. В этом заключается важнейшее проявление модификации ЛПНП. Очевидно, что такие частицы нуждаются в немедленной элиминации (удалении) из кровотока. Какой же механизм метаболизма ЛПНП приходит в этом случае?

На смену рецепторному механизму приходит второй механизм метаболизма посредством фагоцитоза. Итак, проследим, какие процессы развиваются после модификации ЛПНП.

Следующим этапом развития атеросклероза сосудов является инфильтрация интимы циркулирующими в крови лейкоцитами-моноцитами. Суть в том, что окисленные ЛПНП хемотаксически привлекают моноциты и момент установления прочной связи моноцита с клетками эндотелия считается самым ранним этапом своеобразного атеросклеротического воспаления. Напомним здесь, что термин «хемотакис» широко употребляется при рассмотрении иммунологических реакций (chemo — «кровь», а taxis — «траектория движения»). В нашем случае хемотаксические сигналы посылают модифицированные ЛПНП, ставшие для иммунной системы чужеродными клетками, и сигнализируют моноцитам о необходимости предпринять соответствующие «мероприятия» для утилизации «испорченных» ЛПНП. Моноциты принимают эти сигналы и выполняют следующие «мероприятия»: первое — после недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани; второе — в тканях моноциты преобразуются в макрофаги.

Таким образом, скопившиеся в интиме моноциты превращаются в макрофаги. Модифицированные ЛПНП вследствие «поломки» белка апоВ-100 не распознаются ЛПНП-рецепторами, но зато хорошо распознаются так называемыми скэвенджер-рецепторами макрофагов. С помощью этих рецепторов макрофаги поглощают модифицированные ЛПНП, однако их поступление в макрофаги не регулируется рассмотренным выше механизмом обратной связи, а поэтому содержание модифицированных ЛПНП в макрофагах растет прямо пропорционально концентрации ЛПНП в крови. Таким образом, макрофаги поглощают окисленные ЛПНП и складируют их как мусор. Перегруженные липидами макрофаги далее превращаются в пенистые клетки (на гистологической картинке такие образования выглядят как сыр с большими дырками, поэтому и называются пенистыми клетками). Пенистые клетки в последующем подвергаются апоптозу — запрограммированной клеточной смерти (сущность и роль апоптоза в жизни клеток мы рассмотрим в завершающей главе книги). При апоптозе происходит выделение холестерина, возникают его очаговые накопления в интиме артерии, что создает предпосылки для развития липидных пятен, а затем и липидных полосок — предвестников бляшки.

Таков начальный механизм формирования атеросклеротической бляшки. По мере прогрессирования рассмотренного процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется липидное ядро. По мере созревания соединительной ткани коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительный каркас бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»). Формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и нарушающая в нем кровоток. На ранних стадиях формирования бляшки ее липидное ядро хорошо выражено, а покрышка сравнительно тонкая и поэтому может повреждаться под действием различных факторов. Такие мягкие с эластичной покрышкой бляшки называют нестабильными, или осложненными, бляшками. Они, как правило, мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском разрывов фиброзной бляшки и образованием тромба. Суть в том, что контакт тромбоцитов с липидным ядром бляшки при его оголении вызывает активацию тромбоцитов: они начинают приклеиваться к поврежденному участку, что приводит к внезапному тромбозу сосуда. Образование пристеночного тромба резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случае именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть).

В других случаях фиброзная покрышка хорошо выражена, плотная и в меньшей степени подвержена повреждению. Такие бляшки называют стабильными. Они нередко значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение — оказывают влияние на кровоснабжение сердца. Прогрессирующее развитие бляшки приводит к существенному сужению просвета коронарной артерии и развитию ишемической болезни сердца.

Итак, мы рассмотрели основные стадии формирования атеросклеротической бляшки. Разумеется, что здесь не приведена вся подробная картина взаимодействия различных веществ, участвующих в многоступенчатом процессе формирования бляшки в интиме артерии. Такого рода подробности для читателя, ставящего своей целью не допустить развития атеросклероза, излишни. Однако внимательный читатель должен заметить, что пусковым механизмом всего описанного выше процесса поражения артерии является модификация ЛПНП вследствие их окисления. Возникает вопрос, имеющий непосредственное практическое значение: перекисное окисление ЛПНП является нормальным биологическим процессом, то есть предусмотренным природой явлением, или же является случайным событием в результате действия каких-либо факторов?

В популярной медицинской литературе, как правило, говорят о пагубном действии свободных радикалов и призывают всех бороться с ними с помощью различного рода антиоксидантов. В действительности же вопрос значительно сложнее. Сегодня хорошо установлено, что образование свободных радикалов является одним из механизмов жизнедеятельности клеток и различных процессов. Такое утверждение основывается на том факте, что процессы свободнорадикального окисления протекают в нашем организме в нормальных условиях. Каким образом это можно проверить? Это можно определить путем измерения продуктов, образующихся в результате процесса окисления. Эксперимент свидетельствует, что в организме имеется нормальный физиологический (фоновый) уровень продуктов окисления, что свидетельствует о строгом контроле за процессом окисления со стороны всей иерархической системы регуляции этого процесса.

Заметим, что в рассматриваемом нами участии ЛПНП в развитии атеросклеротического процесса окисление ЛПНП является, на первый взгляд, «вредным» процессом, поскольку именно такая «модификация» создает предпосылки для развития атеросклеротического процесса. Не просматривается ли здесь «несовершенство» процессов в нашем организме? Нет. Рассмотренный метаболизм модифицированных ЛПНП является компонентом эволюционно выработанного механизма неспецифического врожденного иммунитета, направленного на защиту от чужеродных частиц. Обратной стороной защитной реакции является формирование атеросклеротической бляшки. Другими словами, природный механизм функционирования всей этой сложной системы выбрал вариант развития медленного хронического воспалительного процесса (атеросклероза), негативные результаты которого проявляются к преклонным годам жизни, по сравнению с возможностью быстрой смерти организма от вредного действия «чужеродных» частиц.

Отмечается, что концентрация в крови модифицированных ЛПНП у здоровых людей составляет не более 0,2% от общего количества, тогда как у лиц с проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП увеличено в 10–100 раз.

Разумеется, что результаты повреждения клеток под воздействием АФК скрыты от нашего взгляда, однако в некоторых случаях их можно обнаружить и визуально. Известно, что с возрастом появляются пигментные пятна на коже, которые представляют липофусцин — внутримолекулярный продукт окисления клеточных липидов и остатков белков, которые остаются в лизосомах при нарушении аутофагии, суть которой мы рассмотрим в дальнейшем. Липофусцин, именуемый «пигментом старости», является по своей сути биомаркером старения. С возрастом он особенно аккумулируется в нейронах и кардиомиоцитах — клетках с повышенным метаболизмом. Отмечается, что в старости этот пигмент составляет до 3% массы сердечной мышцы, что свидетельствует об интенсивности окислительных реакций в миокарде.

Атеросклероз
как воспалительный процесс

Прежде чем перейти к рассмотрению воспалительной гипотезы развития атеросклероза, целесообразно остановиться на сути воспаления. Воспаление — это основная защитная реакция организма на повреждающее действие, тесно связанная с реакциями иммунитета, которые участвуют в развитии воспаления. Приведем элементарный пример воспаления, связанного с простой занозой, попавшей под кожу и загрязненной бактериями. После боли и покраснения образуется гнойный нарыв, который через некоторое время прорывается, и микробы вместе с накопившимся гноем выбрасываются из очага поражения. В таких случаях говорят, что «прошло все само по себе», понимая под этим, что никаких специальных мероприятий не предпринималось. В действительности за этим стоит работа клеток нашего иммунитета. Фагоцитирующие клетки (от phagos — «пожирающий» и kitos — «клетки») начинают активно передвигаться к месту воспаления. Хемотаксические сигналы, в направлении которых фагоциты начинают двигаться, посылают в окружающую среду сами чужеродные клетки. Достигая очага воспаления, клетки-фагоциты осуществляют фагоцитоз, являющийся филогенетически древней реакцией иммунной системы на внедрение чужеродных агентов. Фагоцитоз является стадийным процессом и заканчивается уничтожением «врага». Такова в упрощенном изложении суть цикла «воспаление — фагоцитоз». Процессы, ведущие к фагоцитозу и заканчивающиеся им, составляют суть воспаления. Явление фагоцитоза открыл русский ученый И. И. Мечников, получивший за это открытие совместно с немцем П. Эрлихом Нобелевскую премию (1908 год) «За труды по иммунитету». Подчеркивая важную роль фагоцитов при воспалении, Мечников говорил: «Нет воспаления без фагоцитоза».

Фагоцитоз представляет реакцию нашей иммунной системы на внедрение в организм вредных частиц. Эту исключительно важную функцию врожденного иммунитета обеспечивают специальные иммунные клетки — фагоциты, к которым относятся моноциты, макрофаги и нейтрофилы.

Возвращаясь к рассмотренной выше схеме развития атеросклеротического процесса, мы видели, что именно моноциты являются теми частицами, которые проникают в интиму артерии. Хемотаксический сигнал им подают модифицированные ЛПНП, которые вследствие окисления стали чужеродными для организма частицами. Таким образом, моноциты являются ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклеротический процесс, поскольку инфильтрация моноцитов в интиму и последующее их превращение в макрофаги играют, как было отмечено выше, важнейшую роль в запуске и развитии атеросклероза.

Какова роль нейтрофилов в развитии атеросклеротического процесса? Этим фагоцитам также отведена своя «работа». Получив от частично окисленного ЛПНП (но уже ставшим чужеродным объектом) сигнал, нейтрофил активируется и резко изменяет свой метаболизм, вырабатывая целый букет высокореактивных соединений, которые окисляют и модифицируют в ЛПНП все: и фосфолипиды, и белки.

Быстрое изменение метаболизма фагоцитирующей клетки с выработкой токсических соединений, а также большого количества свободных радикалов в литературе именуют «респираторным взрывом». Такое название обусловлено тем, что активация ферментов, запускающих реакции образования токсических соединений, происходит за 2–3 секунды, а уровень продукции

АФК увеличивается более чем в 100 раз.

Можно восхищаться устройством и работой нашего организма, в том числе и иммунной системы. В самом деле природа допустила ошибку, не у всех людей снабдив клетки организма качественными рецепторами ЛПНП, которые обеспечивают их «правильный» метаболизм. Однако природа нашла способ исправить допущенную ошибку, осуществив фагоцитарный механизм метаболизма модифицированных ЛПНП. Внимательный читатель подметит тот факт, что нейтрофил, осуществив свою модификацию ЛПНП, предоставил тем самым возможность макрофагам захватывать их и удалять из кровотока и одновременно формировать в артерии пенистые клетки — предвестники атеросклеротической бляшки. Получается, что такая «модификация» ЛПНП является одновременно одним из этапов развития атеросклеротического процесса! Более того, продукты «респираторного взрыва» могут поражать структуру других клеток и нарушать их функцию. Особенно токсичны эти продукты для эндотелиальных клеток. Таким образом, нейтрофил-фагоцит одновременно и друг, и враг. Почему так происходит? На этот вопрос мы уже дали ответ при рассмотрении двоякой роли макрофагов, удаляющих врага и одновременно способствующих развитию атеросклеротического процесса, однако еще раз повторимся: таким обоюдоострым механизмом неспецифического иммунитета природа снабдила наш организм с тем, чтобы выбрать из двух зол наименьшее — почти верная смерть от инфекций или медленное развитие атеросклероза.

Таким образом, уже на ранней стадии развития атеросклеротического процесса мы видим признаки выраженной иммунной активности, проявляющейся участием в процессе активированных моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, что позволяет говорить о воспалительном характере атеросклеротического процесса.

Мы пока отметили участие некоторых иммунокомпетентных клеток, в какой-то степени знакомых читателю. В действительности в процесс атеросклероза дополнительно вовлечены различные семейства молекул воспаления, среди которых особое внимание специалистов привлекают так называемые цитокины. Какова их функция? Они являются медиаторами межклеточных взаимодействий при воспалении, иммунном ответе и других взаимодействиях. Одна из особенностей «производства» цитокинов — их секреция практически всеми клетками, участвующими в иммунологических реакциях. Сегодня установлено, что в процесс воспаления при атеросклерозе особо активно вовлечены цитокины, получившие название интерлейкинов (ИЛ), подразделяющиеся на провоспалительные и противовоспалительные ИЛ, и цитокин под названием «фактор некроза опухолей» (ФНО-а). Участие всех типов цитокинов в развитии атеросклеротического процесса крайне многогранно, и такого рода сведения не являются крайне необходимыми читателю, поэтому мы ограничимся одним примером цитокиновой активности.

Мы выше отметили роль макрофагов в формировании атеросклеротической бляшки. Но этим роль макрофагов не ограничивается. Они способны секретировать цитокины и тем самым поддерживать воспалительный процесс, который, как мы выше показали, является частью атеросклеротического процесса.

У многих далеких от медицины людей бытует мнение, что бляшка — это мертвое, застывшее образование. Однако это совсем не так. Атеросклеротическая бляшка богата активированными иммунными клетками, которые могут нарушить целостность бляшки. Суть в том, что прочность покрышки бляшки определяется главным образом скоростью синтеза и разрушения коллагена. Синтез коллагена осуществляется гладкомышечными клетками, тогда как за ее разрушение отвечают макрофаги. При активации макрофагов наблюдается экспрессия провоспалительных цитокинов, активация оксидантного стресса и гибель гладкомышечных клеток. Все эти факторы могут вызвать истончение фиброзного покрытия и явиться причиной разрыва атеросклеротической бляшки, а таким образом и причиной развития острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, внезапная смерть). Таким образом, активация макрофагов и, соответственно, активация локального воспаления в атеросклеротической бляшке является ведущей причиной ее дестабилизации и разрушения.

Немного новых сведений о цитокине ФНО. В последнее время российскими онкологами были представлены успехи в лечении онкологических заболеваний посредством цитокиногенетической терапии, в которой существенное место отводится ФНО. Разработанный синтетический фактор некроза опухоли запускает атаку собственного иммунитета на опухолевые клетки. Таким образом, повышенный уровень ФНО включает иммунитет для борьбы с раком. Авторы указанного подхода к лечению рака отмечают, то у всех онкобольных снижен ФНО. Однако оппоненты не считают отмеченную терапию прорывом в лечении онколгических заболеваний, а скорее приманкой пациентов. Время покажет, кто прав.

В настоящее время специалисты в области атеросклероза не сомневаются в связи между атеросклерозом и воспалением. Одно из определений атеросклероза как заболевания звучит следующим образом: «Атеросклероз — есть хронический воспалительный ответ артериальной стенки, инициированный некоторыми формами повреждения эндотелия». При этом гиперхолестеринемия и воспаление не являются альтернативными факторами в развитии атеросклероза и представляют собой два взаимосвязанных механизма атеросклеротического процесса.

Холестериновая теория атеросклероза сегодня является одной из наиболее обсуждаемых и признанных специалистам. Ярким и весомым подтверждением холестериновой концепции развития атеросклероза являются впечатляющие случаи преодоления гомозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атеросклероз развивается уже в юношеские годы. Убедительно показано, что только регулирование уровня холестерина в крови спасает таких пациентов от смерти.

На этом мы завершим рассмотрение сути холестеринового атеросклероза. Полагаем, что полученные читателем несколько упрощенные, но неискаженные знания о природе атеросклероза позволят ему более грамотно сформулировать свой вопрос вашему лечащему врачу. Поэтому и здоровому, и больному полезно знать о сути процессов, приводящих к атеросклерозу. Больному — чтобы грамотно лечиться, здоровому — чтобы не стать больным. Наконец, познакомившись с таким сложным и тонким механизмом развития атеросклеротического процесса, многим станет понятным, что предлагаемые разными компаниями средства для «чистки сосудов» в большинстве случаев являются бесполезными и «чистят» только ваши кошельки.

В завершение этой главы приведем историческую справку, связанную с изучением роли холестерина в развитии атеросклероза. В 1915 г. группа молодых врачей в Санкт-Петербурге под руководством выпускника Императорской военно-медицинской академии Н. Аничкова в своих экспериментах стала кормить кроликов несвойственной для них пищей — мясом, а также яичными желтками, — и обнаружила на стенках коронарных артерий отложения, содержащие холестерин. Так зародилась инфильтрационная теория происхождения атеросклероза (инфильтрация интимы холестерином), связанная с именами русских исследователей Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова.

Авторитетное американское издание писало: «Если бы истинное значение находок Аничкова было оценено своевременно, мы бы сэкономили более 30 лет в длительной борьбе за холестериновую теорию атеросклероза, а сам Аничков мог бы быть удостоен Нобелевской премии». Такое заявление было сделано в 2004 г., что свидетельствует о том, что заслуги русского ученого не забыты. Нобелевская премия нашла своих лауреатов в этой области в лице упоминавшихся американских иследователей, которые через 65 лет после опытов Аничкова сделали фундаментальные открытия в области холестеринового обмена, позволившие глубже понять природу атеросклероза.

Глава 2. Биоэнергия
и энергоснабжение миокарда

Жизнь — удивительная выдумка природы.

И. Гете, немецкий поэт и философ

Физиология — это наука, способная объяснить человеку, чем занимаются его внутренние органы, пока он живет.

Г. Ратнер, советский врач-кардиолог

Каким образом потребляемая нами пища превращается в источник энергии для функционирования организма?

Мы достаточно подробно рассмотрели процесс формирования атеросклеротической бляшки. Образование и последующее повреждение коронарной бляшки, вызывающее агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, являются основным фактором, приводящим к развитию ишемического инфаркта миокарда.

Однако, чтобы понять механизм развития инфаркта, целесообразно сначала рассмотреть за счет какой энергии работает сердечная мышца в нормальном состоянии. Действительно, природа снабдила нас удивительно надежным «мотором», который способен безостановочно (!) работать в течение 80 лет и более. Какая же энергия обеспечивает бесперебойную сократительную функцию сердечной мышцы, благодаря которой осуществляется кровоток?

В качестве эпиграфа к этому параграфу мы взяли остроумное выражение, принадлежащее известному российскому врачу Г. Ратнеру, который внес большой вклад в развитие сосудистой хирургии и который еще является автором целой книги афоризмов, один из которых мы и позаимствовали. Процесс преобразования потребляемой нами пищи в энергию очень сложен и как раз представляет тот случай, когда «человек совершенно не знает, чем занимаются его внутренние органы, пока он живет». В данном параграфе мы попытаемся представить читателю «работу внутренних органов», связанных с выработкой «биоэнергии» и обеспечением человеческого организма энергией.

Заметим читателю, что мы отметим только суть основных этапов этого процесса без их детализации, выделив курсивом те определения и понятия, которые читатель может использовать в качестве ключевых слов для поиска развернутой информации в интернете в случае его заинтересованности.

Почти все имеют общие представления о механической, электрической, ядерной и других энергиях и источниках их производства. А вот каким образом образуется биоэнергия, обеспечивающая нашу жизнедеятельность, и какова ее природа, знают немногие. Поэтому с познавательной точки зрения рассмотрение этого вопроса является вполне обоснованным и разумным.

Основные процессы образования энергии происходят в митохондриях — клеточных органеллах. Одна клетка содержит в среднем 300–400 митохондрий, во всем организме их число измеряется миллионами. Производство энергии в митохондриях — это один из самых необычных и сложных биологических процессов. Мы сочли целесообразным в самых общих чертах рассмотреть процессы, происходящие в митохондриях, поскольку такого рода сведения нам потребуются не только при рассмотрении сути инфаркта миокарда, но и в дальнейшем при рассмотрении теорий старения нашего организма. Итак, рассмотрим основные этапы энергообразования в нашем организме.

Первый этап преобразования потребляемой нами пищи в энергию осуществляется до участия в нем митохондрий. Каждый из читателей знает, что белки, жиры и углеводы, содержащиеся в нашей пище, предварительно расщепляются на простые вещества: глюкозу, жирные кислоты, аминкислоты. Дальнейший процесс окисления простых веществ, в чем и заключается важнейший этап производства энергии, протекает в митохондриях и представляет собой цепь очень сложных реакций.

Образовавшиеся простые вещества при распаде сложных молекул углеводов, жиров и белков образуют единый конечный продукт под названием ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА). Именно в этой форме большая часть «топливных» молекул вовлекается в заключительный этап катаболизма питательных веществ.

Далее ацетил-КоА вступает в серию ферментативных реакций под общим названием цикл трикарбоновых кислот, или цикл лимонной кислоты, который теперь известен как «цикл Кребса» — по имени выдающегося немецкого биохимика (еврейского присхождения) Г. Кребса (1900–1981 гг.), открывшего этот цикл и получившего в 1953 г. Нобелевскую премию). В чем заслуга этого ученого? Все мы понимаем, что энергия в нашем организме образуется благодаря «сгоранию» потребляемой пищи. Однако всех тонкостей процесса «сгорания» долгое время не знали. Кребс первым сделал фундаментальное открытие процессов преобразования питательных веществ в энергию.

Итак, ацетил-КоА поступил в цикл Кребса. В чем заключается суть этого цикла? Цикл Кребса — это центральная часть общего пути катаболизма питательных субстратов и заключается в окислении ацетил-КоА — ключевого промежуточного соединения в метаболизме всех основных питательных веществ. Рассмотрение сложных реакций цитратного цикла представляется здесь неуместным, и мы остановимся только на образовании некоторых промежуточных соединений, играющих определяющую роль в выработке биоэнергии.

Что цикл Кребса «выдает» за полный оборот? Конечным продуктом окисления ацетил-КоА является углекислый газ (СО2) — углеродные атомы скелета ацетил-КоА высвобождаются в виде СО2 и воды (Н2О).

Разумеется, что энергетическая функция цикла заключается не в этом. В каком же веществе заключена энергия после завершения одного оборота цикла Кребса?

Энергия как результат биологического окисления субстратов образуется в митохондриях посредством работы так называемой дыхательной цепи. Организация работы дыхательной цепи осуществляется с помощью синтезированных в цикле Кребса некоторых промежуточных ферментов — дегидрогеназ. Особенность биологического окисления состоит в том, что основной реакцией окисления является реакция дегидрирования — отщепления от субстрата атомов водорода. В реакциях дегидрирования водородные атомы передаются от субстрата на коферменты дегидрогеназ. В зависимости от структуры кофермента дегидрогеназы подразделяются на два основных типа: NAD–дгидрогеназу, которая в качестве кофермента содержит никотинамид, и FAD- зависимую дегидрогеназу, осуществляющей дегидрирование сукцината. В качестве примера мы остановимся только на NAD — дегидрогеназе, которая играет основную роль в процессе энергообразования.

Под действием дегидрогеназ протекают процессы дегидрирования субстратов, восстановительные эквиваленты от которых (электроны и протоны) поступают на митохондриальную дыхательую цепь.

Электроны от дегидрогеназ должны далее присоединиться к кислороду (акцептору электронов). Но каким образом осуществляется эта передача электронов? В живых системах такая передача осуществляется через так называемую митохондриальную дыхательную цепь, или цепь переноса электронов. Этот этап образования энергии мы рассмотрим несколько подробнее, поскольку он не только является важнейшим в производстве биоэнергии, но является основой одной из теорий старения, на которой мы подробно остановимся в дальнейшем.

Дыхательная цепь является важнейшей системой образования энергии в митохондриях. Дыхательная цепь — это система структурно и функционально связанных друг с другом переносчиков электронов.

Работа цепи переноса электронов начинается с того, что рассмотренная нами молекула NADH отдает электроны следующему переносчику электронов (убихинону) дыхательной цепи, превращаясь в окисленную форму. Таким образом, первым участником дыхательной цепи является отмеченный нами NADH-дегидрогеназный комплекс, обозначаемый в научной литературе как МФК I (митохондриальный ферментативный комплекс). Далее мы неоднократно будем обращаться к характеристике и роли этого комплекса в различных процессах. Не приводя характеристику трех следующих участников переноса электронов (МФК II–IV), отметим, что NADH является ключевым звеном в «водородной» энергетике, «энергизатором» всех клеток.

Полный процесс окисления субстратов представляет собой цепь последовательных окислительно-восстановительных реакций, в ходе которых происходит взаимодействие между переносчиками электронов. (Биологический смысл постепенного ступенчатого окисления в дыхательной цепи состоит в высвобождении свободной энергии частями для предотвращения выделения большого количества тепла в человеческом организме). Каждый промежуточный переносчик вначале выступает в роли акцептора электронов и из окисленного состояния переходит в восстановленную форму. Затем он передает электроны следующему переносчику и снова возвращается в окисленное состояние. Конечный переносчик электронов (называется цитохромоксидаза) — осуществляет последнюю реакцию в дыхательной цепи и переносит электроны на кислород. На этом завершающем этапе дыхательной цепи происходит полное восстановление молекулы кислорода с образованием молекулы воды Н2О. Окисление органических веществ в клетках, сопровождающееся потреблением кислорода и синтезом воды, называют тканевым дыханием. Оказывается, за сутки человек потребляет около 550 л кислорода (основным потребителем кислорода в клетке являются именно митохондрии), при этом в организме образуется примерно 450 мл эндогенной воды.

Таким образом, в дыхательной цепи высвобождается энергия, часть которой рассеивается в виде тепла, а другая часть используется в дальнейшем для процессов образования фосфорорганических соединений, которые и служат универсальным источником энергии в нашем организме.

Смысл сказанного заключается в том, что сопряженно (одновременно) с транспортом электронов протекает процесс окислительного фосфорилирования. В чем он заключается? Суть его заключается в том, что высвобождающаяся в результате последовательного окисления и восстановления элементов дыхательной цепи энергия переходит в энергию электрохимического градиента протонов на внутренней мембране митохондрий. Созданный электрохимический градиент протонов используется АТФ-синтетазой, которая присоединяет к аденозиндифосфату (АДФ) неорганический фосфат, и образуется молекула аденозинтрифосфата (АТФ): АДФ +Н3Ро4 + энергия = АТФ + Н2О. Поэтому говорят, что окисление (перенос электронов) сопряжено с фосфорилированием, то есть происходит процесс окислительного фосфорилирования.

Когда были раскрыты сложнейшие механизмы образования биоэнергии? Оказывается, что природа сопряжения между процессами окисления и фосфорилирования, обеспечивающих суммарный процесс биоэнергетики — окислительное фосфорилирование, оставалась загадкой для биохимиков всего мира вплоть до 1961 г., когда блестящий английский биохимик П. Митчелл (1920–1992 гг.) выявил главные структуры механизма окислительного фосфорилирования, за что был удостоен в 1978 г. Нобелевской премии по химии «за внесенный им вклад в понимание процесса образования биологической энергии и за разработку хемиосмотической теории». Почему ученый был отмечен столь высокой наградой? Потому что вопрос о механизме окислительного фосфорилирования — это выяснение того, как энергия, образующаяся в дыхательной цепи, трансформируется в энергию фосфатных связей.

Митчелл первым догадался, что на каждом ферментативном комплексе дыхательной цепи энергия, выделяющаяся в ходе окислительно-восстановительных реакций (передача электронов), идет на формирование трансмембранного потенциала, который затем используется АТФ-синтетазой для синтеза АТФ.

Разумеется, что подробное рассмотрение хемиосмотической гипотезы Митчелла, ставшей сейчас общепринятой среди специалистов, представляется здесь излишней. Для читателей, желающих в деталях узнать, каким образом образующаяся в дыхательной цепи энергия используется в качестве протонного насоса, перекачивающего протоны из матрикса на наружную сторону мембраны, как образуется электрохимический градиент, как синтезируются молекулы АТФ с помощью АТФ-синтетазы, как устроен этот главный фермент, участвующий в производстве АТФ и работающий по принципу роторного двигателя, и другие подробности образования АТФ, можно рекомендовать любой современный учебник по биохимии.

Понятие окислительного фосфорилирования было сформулировано еще в 1930 г. выдающимся русским биохимиком В. А. Энгельгардтом. П. Митчелл получил Нобелевскую премию не за открытие нового явления, а за разгадку его механизма.

Он первым объяснил природу сопряжения между тканевым дыханием и фосфорилированием.

Итак, мы рассмотрели процесс образования АТФ. Чем же примечательна молекула АТФ? В силу особенностей структуры это соединение богато энергией, и разрыв связей в молекуле АТФ может происходить таким образом, что высвобождающаяся энергия используется для осуществления жизнедеятельности всего организма, включая, конечно, и работу миокарда. Таким образом, аденозинтрифосфат (АТФ) является главным макроэргическим соединением, которое свою энергетическую функцию реализует в процессе распада молекулы в результате гидролиза АТФ: от АТФ отщепляется фосфатный остаток с образованием АДФ и ортофосфорной кислоты: АТФ + Н2О = АДФ + Н3РО4 + энергия.

АТФ — это универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Все живые клетки постоянно нуждаются в АТФ для осуществления работы различных органов. Так, клетки мозга потребляют большое количество АТФ для синтеза нейромедиаторов, в миокарде за счет АТФ постоянно совершается механическая работа сердечной мышцы, обеспечивающая циркуляцию крови и т. д. Таким образом, АТФ является универсальным донором энергии в большом количестве АТФ-зависимых реакций, поэтому его называют «энергетической валютой». Вместе с тем АДФ — это универсальный акцептор энергии. Цикл АТФ–АДФ — основной механизм обмена энергии в клетке.

Читатель, преодолевший скучное, но очень важное содержание данного параграфа, может вправе считать, что он в самых общих чертах познакомился с фундаментальными понятиями биологической химии (науки, которая раскрывает химические основы жизнедеятельности нашего организма): циклом Кребса, тканевым дыханием и окислительным фосфорилированием — процессами, обеспечивающими выработку универсального источника энергии в организме — АТФ. Читатель смог убедиться в сложности процессов, протекающих в нашем организме, «пока мы живем». Из приведенных здесь сведений следует, что мы живем благодаря ни на миг не прекращающимся окислительно-восстановительным процессам в нашем организме.

В качестве афоризма мы привели высказывание великого Гете, который дал философское определение жизни как удивительной находки природы. Биологи, в полной мере осознающие сложнейшие процессы цикла Кребса, назвали этот цикл удивительнейшим изобретением природы.

Мы сочли целесообразным отметить основные положения процесса образования АТФ с тем, чтобы понять механизм инфаркта, на котором мы остановимся в следующем параграфе. Без понимания процессов энергообразования в миокарде понять особенности его работы в условиях ишемии, обусловленной образованием атеросклеротической бляшки, нельзя.

Без кислорода, поступающего в митохондрии кардиомиоцитов, жизнь угасает через несколько минут (человек погибает от инфаркта). Теперь мы знаем, почему так происходит. Потому что кислород обязательно участвует в завершающем этапе реакции в дыхательной цепи. Если в клетку не поступает кислород, то последний дыхательный фермент цепи не может освободиться от своего лишнего электрона, дыхательная цепь замирает, выработка АТФ прекращается. В этом и состоит главная биологическая роль кислорода в выработке энергии. Если нарушается работа переносчиков электронов в дыхательной цепи, то прекращается выработка энергии АТФ. Известно, что такой классический яд, как цианид, ингибирует цитохромоксидазу. Поэтому стоит человеку употребить цианистый калий, как сразу же прекращается работа последнего переносчика электронов на кислород, работа дыхательной цепи нарушается, выработка АТФ прекращается — и организм мигом погибает.

Итак, рассмотренный нами в упрощенном виде механизм образования универсального источника энергии позволяет понять, что прекращение поступления с кровью кислорода в митохондрии кардиомиоцитов (клетки миокарда) является причиной ишемического инфаркта миокарда. «Недостатком» созданного природой механизма образования энергии в человеческом организме является тот печальный факт, что природа не предусмотрела запаса АТФ в клетках. Клетки не обмениваются АТФ и производят это важнейшее соединение по эгоистическому принципу — каждая только для себя. Тем не менее клеткам свойственно реагировать на интенсивность клеточного метаболизма и поддерживать запасы АТФ на необходимом уровне. Человеческий организм синтезирует около 40 кг АТФ в сутки, однако в каждый конкретный момент содержится около 250 г АТФ. В клетке молекула АТФ расходуется в течение одной минуты после ее образования. При этом в нашем организме АТФ является одним из самых часто обновляемых веществ.

Для осуществления ресинтеза АТФ и предотвращения истощения ее запасов природа предусмотрела наличие еще одного макроэргического соединения — креатинфосфата, который в энергоснабжении сердечной мышцы занимает значимое место и является быстро мобилизуемым резервом для ресинтеза АТФ. Креатинфосфат при исчерпании запасов АТФ отдает свой фосфорильный остаток на АДФ с образованием АТФ.

В завершение еще раз отметим, что образование АТФ в митохондриях возможно только в случае, когда процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования сопряжены (связаны) между собой, разобщение этих процессов означает прекращение выработки АТФ, что для организма недопустимо. Разобщителями могут быть некоторые лекарства, а также некоторые метаболиты, образующиеся в организме в высоких концентрациях.

Однако в некоторых случаях такое разобщение является биологически выгодным для организма. В качестве разобщителя указанных процессов выступают жирные кислоты, которые накапливаются в бурой жировой ткани. Известно, что медведи, впадая в зимнюю спячку, запасают жиры как основной источник образования АТФ. При этом часть (около 3%) запасаемого жира имеет бурый цвет. Митохондрии бурого жира устроены таким образом, что процессы тканевого дыхания и процесс окислительного фосфорилирования разобщены, а поэтому вся энергия, высвобождающаяся в процессе тканевого дыхания, рассеивается в виде тепла, и энергия АТФ не вырабатывается. Ее производят митохондрии белого (обычного) жира. Таким образом, митохондрии белого жира производят необходимую для жизнедеятельности организма медведя АТФ, митохондрии же бурого жира обеспечивают его теплом, создавая комфортные условия для зимней спячки.

Природа создала, как мы видим, очень сложную «машину» для выработки энергии, необходимой для жизнедеятельности организма. Надежна ли работа этой «машины»? Какие «поломки» присущи этой «молекулярной машине», снабжающей наш организм энергией?

Образование АТФ — тонко регулируемый организмом сложный процесс. Что касается главной «поломки» сложного устройства выработки энергии, благодаря которой мы живем, то таковой является недостаточное наличие одного из компонентов «топлива» — кислорода. Как работает сердце при наличии в коронарных сосудах атеросклеротической бляшки — главного виновника дефицита кислорода, мы обсудим ниже, предварительно рассмотрев «применение» АТФ на примере работы мышц.

В заключение отметим, что Х. Кребс — выдающийся биохимик, уволенный в свое время из Фрайбургского университета из-за еврейского происхождения, несомненно внес огромный вклад в понимание функционирования человеческого организма. В своей нобелевской речи Кребс отметил, что «наличие одного и того же механизма образования энергии у всех живых существ позволяет сделать два вывода. Во-первых, этот механизм возник на ранних этапах эволюции, и во-вторых, жизнь в ее настоящем виде зародилась лишь однажды».

АТФ-зависимая работа сердечной мышцы

Движение — это жизнь,

а жизнь — это движение.

Аристотель

Итак, мы рассмотрели в общем виде процесс образования биоэнергии — АТФ. Энергия АТФ используется для осуществления самых разнообразных метаболических процессов, составляющих суть жизнедеятельности нашего организма. Рассмотрим применение АТФ на примере работы мышц и покажем, каким способом энергия химических связей АТФ преобразуется в механическую работу и обеспечивает «движение» в нашем организме.

Мышечная ткань состит из мышечных волокон. В состав мышечных волокон входят миофибриллы, содержащие два типа белковых филаментов: тонкие филаменты состоят из белка актина, толстые филаменты состоят из белка миозина. Кроме указанных белков аппарат миофибрилл содержит еще регуляторный белок-тропонин и структурный белок тропомиозин, функцию которых отметим ниже. Так каков же механизм сократительных движений мышц? Он заключается во взаимодействии актиновых и миозиновых нитей и скольжении вдоль друг друга. Рассмотрим его суть. В расслабленной мышце актиновые нити входят в пространство между миозиновыми нитями, но не контактируют друг с другом. Отсутствие взаимодействия объясняется тем, что тропомиозин — структурный белок актиновой нити — обволакивает ее и препятствует взаимодействию с миозином.

Инициация сокращения обеспечивается приходом нервного импульса (потенциала действия на двигательный нерв). Это приводит к высвобождению ацетилхолина — биохимического медиатора, передающего сигнал от нейрона на мышцу и запускающего цепочку реакций, способствующих образованию актомиозинового комплекса и высвобождению энергии АТФ. Каким образом? Ацетилхолин способствует выходу ионов кальция, и если в расслабленном состоянии, как мы отметили, контакт между нитями блокируется тропомиозином, то с открытием кальциевых каналов часть кальция присоединяется к тропонину, вызывая его структурное изменение таким образом, что открывается доступ к миозину. Головки миозина прикрепляются к актиновым нитям, образуя актомиозиновый комплекс, который и является универсальным двигателем для реализации мышечных сокращений. Чем же примечателен этот комплекс? Как этот «двигатель» потребляет энергию АТФ? Суть в том, что головки миозина обладают АТФ-азной активностью, то есть способностью расщеплять молекулу АТФ с высвобождением энергии: АТФ + Н2О = АДФ + Н3РО4 + энергия. Число митохондрий, расположенных цепочками вдоль миофибрилл, в которых вырабатывается энергия АТФ, очень велико. Активные центры АТФ-азы расположены на головках молекулы миозина, которые, собственно, и ответственны за «механизм скольжения», поскольку за счет высвободившейся энергии происходит скольжение тонких нитей актина вдоль толстых нитей миозина.

Таким образом, мышечное сокращение начинается со связывания ионов кальция с регуляторным белком — тропонином, в результате чего обнажается участок связывания миозина с актином. Присоединение актина к миозину мгновенно увеличивает АТФ-азную активность миозина, в результате чего происходит расщепление АТФ с высвобождением энергии, которая и обеспечивает движение миозиновых головок, сходных с опусканием весел лодки в воду (захват воды).

Итак, благодаря АТФ-азной активности миозина химическая энергия макроэргических связей АТФ превращается в механическую энергию мышечного сокращения.

Механизм сокращения миокарда существенно не отличается от рассмотренного нами выше «механизма скольжения» актиновых и миозиновых нитей. Клетка кардиомиоцита содержит ядро, знакомую нам митохондрию и миофибриллы. Функцию митохондрии мы уже знаем — в ней вырабатывается энергия АТФ. Кто является потребителем этой энергии в кардиомиоците? Основным потребителем энергии является сократительный аппарат, организованный также в виде рассмотренных выше миофибрилл, беспечивающих, как мы показали выше, сокращение мышцы, а таким образом, насосную функцию миокрда. В отличие от скелетной мышцы, сокращение сердечной не зависит от внешней иннервации, сердечная мышца обладает автоматией — способностью сердца ритмично сокращаться независимо от каких-либо внешних раздражителей. Это означает, что импульс, запускающий процесс сокращения, возникает в самом сердце, тогда как к скелетным мышцам он приходит к двигательным нервам из центральной нервной системы.

Для поддержания сократительной способности миокарда необходим кальций. Кальций является важнейшим фактором в регуляции силы сокращения миокарда. В сердечной мышце обмен кальцием более сложен по сравнению со скелетной, однако такие подробности мы опустим.

Итак, мы рассмотрели механизм мышечного сокращения. Здесь не ставилась задача представить сложную архитектуру актомиозинового комплекса и детального рассмотрения механизма этого процесса. Главная задача — показать пример использования энергии АТФ, образованию которой в митохондриях мы уделили много места. Если сравнить работу автомобильного двигателя и сократительного мышечного аппарата, то свечу зажигания можно уподобить ферменту миозиновой «головки» актомиозинового комплекса. Подобно тому как свеча в нужный момент образует искру, которая воспламеняет горючую смесь и образует энергию взрыва, приводящую в движение поршни, миозиновая «головка» после поступления нервного импульса и ионов кальция гидролизует АТФ с высвобождением энергии, которая используется для изменения конформации головки миозина и последующего «механизма скольжения» — механизма мышечного сокращения.

Представленный в этом разделе материал имеет в основном познавательное значение. Приведем некоторые сведения, имеющие практическое значение.

Можно поражаться сложностью структур и процессов, обеспечивающих «движение» в нашем организме. Однако сколь надежна работа этого актомиозинового «движителя»? К сожалению, патология мышц — распространенное заболевание. Саркопения — возрастное дегенеративное изменение скелетных мышц, приводящее к потере мышечной массы и силы, — опасное заболевание. Его развитие характеризуется уменьшением количества и объема миофибрилл. Важную роль также играет белок миостатин, который подавляет рост и дифференцировку мышечной ткани. Исследование сердец кроликов, которых посадили в ограничивающие их движение тесные клетки на 70 суток, показало, что миофибриллы, благодаря которым мышца сокращается, атрофировались. Такое может случиться и с нами при длительном сидении на работе и комфортном пребывании перед телевизором на диване дома. Надо двигаться и испытывать физическую нагрузку! Основоположник теоретической биологии Э. Бауэр (1890–1938 гг.) писал, что «все живые системы никогда не бывают в равновесии и исполняют за счет свободной энергии постоянную работу против равновесия». Таким образом, важно знать, что стабильность любой живой системы, в том числе и человека, определяется главным образом собственной активностью живой системы. Говоря о пользе тренировок, читателю важно понять, что в ответ на мышечное сокращение (то есть только при физической нагрузке) в скелетных мышцах вырабатываются гормонально активные вещества — миокины. Выделяемые в кровоток мышечными волокнами миокины действуют положительно как в самых мышцах, так и по принципу эндокринной регуляции, оказывая влияние на жировую ткань, печень, мозг и другие органы. Таким образом, мышцы выполняют в организме не только двигательную функцию, но и работают как эндокринный орган. Снижение двигательной активности отражается на всех органах и ведет к гиподинамическому синдрому.

Еще одно замечание практического свойства. Выше мы отметили, что в состав аппарата миофибрилл кардиомиоцита входит регуляторный белок тропонин. В нормальных условиях тропонин не поступает в кровоток, однако при инфаркте миокарда концентрация сердечных тропонинов резко возрастает, и этот белок поступает в кровоток. Повышение уровня тропонина в крови отмечается через 4–6 часов после острого сердечного приступа, достигает своего максимального значения на 2-й день после инфаркта и сохраняется до 8–10 дней. Современные тесты определения сердечных тропонинов позволяют выявить мелкоочаговый инфаркт. Поэтому при подозрении перенесенного «на ногах» инфаркта имеется возможность подтвердить его наличие путем определения концентрации тропонина.

Историческая справка. Несомненно, что раскрытие механизма преобразования энергии химических связей АТФ в механическую работу мышц стало очередной разгадкой сложнейшего механизма фунционирования нашего организма, а исследователи этой разгадки достойны их упоминания.

АТФ-азную активность миозина впервые (1939 г.) обнаружил выдающийся русский биохимик В. А. Ангельгардт со своей женой и сотрудницей М. Любимовой-Энгельгардт, что принесло им научную известность и сталинскую премию. Одновременно в эти же годы венгерский биохимик Сент-Дьердьи выделил миозин из мышцы кролика и сформировал из него тонкие нити. Когда он добавил к ним АТФ, нити быстро сократились на треть, как при сокращении мышечного волокна. Позже Сент-Дьердьи говорил: «Увидеть, как миозин быстро сокращается и как впервые вне организма воспроизводится древний и таинственный признак живого — движение, было самым волнующим моментом в моей работе». Затем этот ученый с мировым именем (до этого он получил Нобелевскую премию за исследования в области биологического окисления) основал институт исследования мышц, открыл актомиозиновый комплекс и был удостоен еще одной очень престижной премии — Ласкеровской премии.

Итак, в норме универсальный источник энергии АТФ поставляет «горючее» для универсального молекулярного двигателя — актомиозинового белкового комплекса, и наше сердце исправно «стучит». Однако в эту стройную картину энергообразования и работы сердца, к сожалению, часто вмешиваются рассмотренные нами выше атеросклеротические бляшки, которые нарушают рассмотренные процессы и являются главным патологическим фактором в формировании ишемической болезни сердца и развитии инфаркта миокарда. Так какие же процессы происходят при ишемии? Как обеспечивается выработка АТФ и жизнеспособность миокарда в условиях ишемии? Каким образом формируется опасный для жизни инфаркт? Эти вопросы мы обсудим в завершающем параграфе этой главы.

Энергоснабжение миокарда в нормальных условиях и при ишемии. Инфаркт миокарда

Сущность грудной жабы как клинического синдрома сводится к двум основным пунктам: боль и смерть. Правилом можно считать положение, что каждый припадок грудной жабы может быть последним.

Д. Д. Плетнёв (1871–1941 гг.),

выдающийся русский врач-терапевт,

один из основоположников отечественной кардиологии

Приведенные в эпиграфе слова принадлежат знаменитому врачу и научному деятелю, исключительно образованному человеку — Д. Д. Плетнёву, ученому с трагической судьбой (был расстрелян в 1941 г. по ложному обвинению в антисоветском заговоре). В словах этого талантливого врача сквозит грустная мысль, что очередной припадок грудной жабы (приступ стенокардии) может быть последним, то есть привести к смерти (инфаркту миокарда).

С периода деятельности этого ученого прошло много времени. Остались ли забытыми сердечные приступы и связанная с ними преждевременная смерть? Далеко нет. Но так ли уж неизбежен инфаркт миокарда при возникшей стенокардии? Конечно же, сравнить положение современного «сердечника» с таким же пациентом более отдаленного времени никак нельзя. Сегодня разработаны и внедрены в практику различные лекарственные препараты, обеспечивающие не только жизнь, но и трудоспособность пациента с признаками ИБС. Разумеется, что разработка современных лекарств базируется на знании механизмов, протекающих в сердце в условиях ишемии. Так что же теперь известно о механизмах развития стенокардии и инфаркта миокарда?

В рамках обозначенной в книге темы мы рассмотрим только узкий вопрос: как возникает та самая «грудная жаба», которая может закончиться трагически — смертельным сердечным приступом. Почему ослабевает, а затем и прекращается работа сердечной мышцы? Конечно же, наш читатель, ознакомившийся с изложенными выше сведениями, может уже ответить на эти вопросы: причиной стенокардии является ишемия, ограничивающая доступ поставляемого кровью кислорода и приводящая к гипоксии. Однако это ответ в общем виде. Чтобы раскрыть природу явлений, лежащих в основе развития грудной жабы, необходимо понять, как изменяется энергоснабжение миокарда в условиях ишемии, как изменяется выработка энергии АТФ, которая обеспечивает, как мы уже знаем, работу нашего сердца.

Основными субстратами для выработки АТФ являются глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых и сопровождается высвобождением энергии.

Начнем с глюкозы и посмотрим, каким образом она участвует в снабжении миокарда энергией. Распад глюкозы приводит к образованию пирувата (пировиноградная кислота), который при аэробных условиях (при отсутствии дефицита кислорода) превращается в упоминаемый нами ранее ацетил-КоА, являющийся, как мы уже знаем, субстратом для цикла Кребса. После завершения всего комплекса окислительно-восстановительных реакций из одной молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ. Этого количества энергии, образующейся при аэробном гликолизе, недостаточно для нормальной работы миокарда.

Основным энергетическим субстратом миокарда являются СЖК. В этом случае при окислении одной молекулы СЖК образуется 130 молекул АТФ. В нормальных условиях процессы превращения глюкозы и СЖК в энергию АТФ находятся в динамическом равновесии, однако решающий вклад в биоэнергетику сердца вносят СЖК. В норме около 30% вырабатываемой энергии АТФ осуществляется за счет окисления глюкозы, вклад СЖК в биоэнергетику сердца значительно больше и составляет около 70%. Существенное замечание, которое следует учесть в понимании механизма энергоснабжения миокарда в условиях ишемии, состоит в том, что если получение энергии АТФ за счет окисления СЖК возможно только в аэробных условиях (при отсутствии дефицита кислорода), то образование АТФ за счет метаболизма глюкозы возможно не только при аэробных условиях, но и при анаэробных условиях, то есть при дефиците кислорода. Подробнее об этом — ниже.

Какие изменения в энергообеспечении миокарда возникают при гипоксии? Чтобы понять характер этих изменений, следует принять во внимание тот факт, что с позиций гипоксии (нехватки кислорода, вызванной ишемией) СЖК, по сравнению с глюкозой, являются менее выгодным источником АТФ, поскольку при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется кислорода на 14% больше, чем при окислении глюкозы. Другими словами, «кислородная стоимость» молекулы АТФ, полученной от окисления глюкозы, ниже, чем у молекулы АТФ, полученной от окисления СЖК. Такой дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что уже в случае умеренной ишемии в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных жирных кислот, при этом аэробное окисление обоих субстратов снижается, а таким образом и уменьшается выработка АТФ. Однако даже при выраженной ишемии, несмотря на усиление утилизации глюкозы, преимущественным субстратом окисления остаются СЖК.

Что происходит по мере усиления ишемии? Аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, но, как мы уже отмечали, такой путь требует больших затрат кислорода и в условиях развития ишемии становится метаболически все более невыгодным, и поэтому происходит дальнейшее накопление недоокисленных жирных кислот, что нарушает работу митохондрий и выработку АТФ. В условиях развивающейся гипоксии глюкоза расщепляетcя преимущественно путем анаэробного гликолиза, когда конечный продукт гликолиза — пируват — не вовлекается в цикл Кребса, а превращается в лактат (молочная кислота). Поясним сказанное. Суть в том, что если сама реакция образования пирувата не зависит от наличия кислорода, то дальнейшая судьба образовавшегося пирувата полностью определяется кислородом. В нормальных условиях пируват поступает в митохондрии, и в результате всех происходящих там процессов вырабатывается, как мы отметили, 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы.

При развитии тяжелой ишемии (окклюзия коронарной артерии) включается анаэробный гликолиз, который становится единственным источником образования АТФ. В условиях энергодефицита кардиомиоцит начинает использовать глюкозу из эндогенного гликогена, однако запасы гликогена в кардиомиоците ограничены, и возникает необходимость активации резервных путей образования АТФ. Таким «спасительным» путем образования АТФ и является анаэробный гликолиз. Хотя при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы образуется всего лишь две молекулы АТФ (почти в 20 раз меньше, чем при полном сгорании глюкозы в цикле Кребса), тем не менее этот компенсаторный механизм имеет большое значение при ишемии. Образующееся при анаэробном гликолизе небольшое количество АТФ используется в основном для энергетического обеспечения процессов возбуждения, автоматии и проводимости миокарда. Однако функция сократительного аппарата сердечной мышцы при этом резко падает, уменьшается количество связей-мостиков между миозиновыми и актиновыми нитями, и уменьшается зависящая от них сила сокращения. Тем не менее происходит определенная адаптация к гипоксии, продолжается частичная поставка энергии — и сердце продолжает работать. Однако такая адаптация ограничена во времени.

Объясняется это прежде всего тем, что конечным продуктом гликолиза в отсутствии кислорода является лактат. Если при доступе кислорода лактат можно окислять до конца, то острая гипоксия создает условия, при которых содержание лактата значительно возрастает. Избыток лактата формирует тканевый лактатацидоз, который разобщает окислительное фосфорилирование (вспомним, что это основной процесс образования АТФ) и вызывает ряд других негативных явлений.

В этой связи вспомним о мышечных болях, возникающих после интенсивных физических нагрузок. Чем они обусловлены? При интенсивной физической нагрузке клетки организма не успевают насытиться кислородом и начинает включаться анаэробный гликолиз, который, как мы отметили, сопровождается образованием молочной кислоты — токсического соединения для мышечных клеток. Появляются мышечные боли.

Таким образом, адаптация по рассмотренному механизму лимитирована, поскольку гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз же порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. Порочный круг! На этой стадии гипоксии в клетке формируется настоящий дефицит АТФ: аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, анаэробный — из-за ацидоза. В кардиомиоците нарушаются все АТФ-зависимые процессы. Резкое снижение выработки АТФ и клеточный ацидоз лежат в основе нарушения работы миокарда и развития его инфаркта. В некоторых случаях, когда уровень выработки АТФ снижается до 10% от нормы, эти процессы могут приобрести необратимый характер, вызвать некроз клеток миокарда и привести к инфаркту.

Так в упрощенном виде выглядит картина энергообеспечения нашего миокарда в условиях ишемии. Выше мы достаточно подробно рассмотрели работу актомиозинового комплекса, обеспечивающего сократительную способность сердечной мышцы. В этой связи интересно отметить, что на начальном этапе ишемии активируются некоторые защитные механизмы, один из которых связан с подавлением сократительной активности сердечной мышцы. Оказывается, уже на начальной стадии ишемии уменьшается вход ионов кальция (их роль мы уже знаем) в кардиомиоциты, что приводит к очень резкому снижению уровня сократительной функции сердца, тогда как уровень АТФ снижается гораздо в меньшей степени. Сократительный аппарат — основной потребитель энергии в кардиомиоцитах — как бы жертвует своей функцией, чтобы сохранить жизнеспособность миокарда в целом в течение более длительного времени через ограничение своих затрат в условиях ишемии.

Рассмотренная в сокращенном виде схема энергообразования в клетках сердечной мышцы позволяет сделать заключение, что устойчивая и длительная работа сердца невозможна без постоянного притока кислорода в митохондрии кардиомиоцитов. Еще раз отметим, что нарушение энергоснабжения миокарда связано именно с недостаточностью кислорода, а не с дефицитом субстратов окисления (глюкозы и СЖК). Основной причиной гибели кардиомиоцитов является гипоксия, обусловленная нарушением коронарного кровотока вследствие стенозирования или тромбирования сосуда. Гипоксия, таким образом, приводит к резкому нарушению энергоснабжения миокарда и состоянию организма, которое именуется предынфарктным.

Гипоксия — одно из самых распространенных патологических состояний, являющееся причиной широкого спектра нарушений в организме. Предотвращение и адаптация организма к гипоксии имеет большое значение для качества жизни и ее продолжительности. Хорошо известно, что жители горных районов в меньшей степени подвержены инфарктам миокарда и отличаются долголетием. Чем оно обусловлено? Среди факторов, обусловливающих долголетие, существенное значение имеет адаптация к гипоксии. С первых дней жизни организм ребенка, родившегося и проживающего в горах, адаптируется к пониженному уровню кислорода, предотвращая сбой работы дыхательной цепи митохондрий и снижение выработки АТФ.

Сегодня в научных публикациях, затрагивающих тему гипоксии, большое внимание уделяется так называемому индуцированному гипоксией фактору HIF-1, за открытие которого в 2019 г. трое исследователей из США и Великобритании У. Кэлин, П. Рэтклифф и Г. Семенца были удостоены Нобелевской премии в области медицины. Чем же знаменит этот фактор, открытие которого оценено столь высоко? Оказалось, что ведущая роль в формировании адаптации организма к гипоксии принадлежит некоторму специфическому белковому фактору, индуцируемому при гипоксии, — HIF-1. Оказалось, что повышение уровня HIF-1 c развитием гипоксии отражается прежде всего на работе дыхательной цепи митохондрий, что становится понятным, поскольку до 98% кислорода, поступающего в организм, связано с митохондриальным дыханием, в результате которого генерируется АТФ. В условиях гипоксии происходит регуляторное репрограммирование работы дахательной цепи: обратимое подавление электронно-транспортной функции (МФКI) и переключение путей окисления субстратов дыхательной цепи от NАД — зависимого на МФК II — окисление сукционата. Заметим, что в норме (отсутствии гипоксии) вклад выработки АТФ через МФКI составляет 55–65% и только 25–30% митохондриального дыхания связано с МФКII (окислением сукцината). В результате переключения путей окисления субстратов резко возрастает содержание сукцината в тканях и вклад сукцинатоксидазного окисления в общее тканевое дыхание возрастает до 70–80%, что способствует резистентности организма к дефициту кислорода.

Разумеется, что рядовому читателю можно и не знать такого рода тонкостей. Фактор гипоксии мы упомянули из тех соображений, чтобы показать читателю «запрограммированное» участие самого организма (без внешних воздействий) к дефициту кислорода. Переключение окисления NАД-зависимых субстратов в дыхательной цепи на окисление сукцината является обязательным эволюционно сформированным срочным сигнальным компенсаторным механизмом адаптации, который реализуется в условиях дефицита кислорода в большинстве таней (миокард, мозг, печень, почки), и благодаря которому обеспечивается сохранение энергосинтезрующей функции дыхательной цепи при кислородной недостаточности.

На этом мы завершим обсуждение темы гипоксии и формирования инфаркта. Конечно же, о необходимости срочного обращения к врачебной помощи при признаках инфаркта знают почти все. Здесь очень важна величина промежутка времени «от звонка до иглы». Чем раньше больной будет доставлен в больницу, тем больше шансов остаться живым. Отмечается, что общая летальность при инфаркте составляет 30–35%.

Мы показали, что в основе развития атеросклероза лежит нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина и образование атеросклеротической бляшки. Однако такого рода нарушения генетической природы встречаются у какой-то части населения, тогда как атеросклерозу подвергнута значительно большая часть. В основе приобретенной холестеринемии (в отличие от наследственной) лежат так называемые факторы риска развития атеросклероза, к обсуждению которых мы и приступим.

Глава 3. Факторы риска
развития атеросклероза

Чего не понимают, тем не владеют.

И. Гете

Дислипидемия — главный фактор риска развития атеросклероза

В предыдущей главе мы на достаточном для обычного читателя научном уровне рассмотрели механизм развития атеросклероза. Глава в силу ее содержания получилась, может быть, несколько «теоретической» и сложной для восприятия, однако читатель в меру своих медицинских познаний и интереса к предмету сумеет выделить из приведенного материала наиболее важные интересующие его сведения.

Настоящая глава носит более практический характер. Несомненно, что главнейшим для читателя вопросом рассмотрения атеросклероза — базы ишемического инфаркта — является вопрос о лечении и предупреждении этого заболевания. Сегодня научной концепцией возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, стала концепция факторов риска, под которыми понимают факторы, способствующие развитию и прогрессированию атеросклероза. Большинство из этих факторов хорошо изучены, и они являются достоянием всего медицинского сообщества. К сожалению, население почти всех стран во всем мире не знает этих факторов риска, располагая лишь самыми поверхностными представлениями о роли «плохого» холестерина. Между тем понимание этих факторов и лежит в основе профилактики рассматриваемого заболевания. В этой связи мы посчитали необходимым достаточно подробно рассмотреть факторы риска развития атеросклероза, которые делятся на неуправляемые (возраст, пол, наследственность) и управляемые (такие заболевания, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и т. д.). Заметим, что факторы риска отражают лишь вероятность развития атеросклероза, однако они не являются ни абсолютными, ни диагностическими характеристиками. Наличие какого-то фактора риска не означает, что у данного индивидуума обязательно разовьется атеросклероз, равно как и не обозначает, что человеку без каких-либо факторов риска наверняка удастся его избежать. Факторы риска — индивидуальные особенности, которые влияют на вероятность развития атеросклероза у конкретного человека.

Сегодня главным фактором риска развития атеросклероза рассматривают дислипидемию (ДЛП). В чем заключается суть ДЛП? ДЛП — это изменение соотношения отдельных фракций липидов в крови всего липидного спектра. Мы уже знаем, что главными «виновниками» развития атеросклероза являются ЛПНП. Однако существенная роль принадлежит и другим липидам. Наиболее частым вариантом ДЛП является так называемая «липидная триада», включающая высокий уровень ЛПНП, высокий уровень триглицеридов (ТГ) и низкий уровень ЛПВП. При этом каждая составляющая этой триады представляет собой независимый фактор риска, а наличие всех трех компонентов увеличивает риск развития атеросклероза и ИБС в три-пять раз.

В настоящем параграфе мы рассмотрим роль уровня общего холестерина (ХС), холестерина ЛПНП (кратко — ЛПНП), холестерина ЛПВП (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в развитии атеросклероза.

Начнем с роли ХС. Среди наиболее убедительных и научно обоснованных доказательств связи гиперхолестеринемии (ГХЕ) и развития ИБС — результаты Фремингемского исследования, проведенного в США. Это масштабное и авторитетное исследование выявило наличие четкой связи между содержанием ХС в крови и распространенностью атеросклероза. Характерно, что кривая, отражающая зависимость между концентрацией ХС в крови и возникновением случаев ИБС, имеет характерный излом (резкое нарастание случаев ИБС), соответствующий уровню ХС, равному 200 мг/дл. В настоящее время в большинстве современных руководств верхней границей нормы ХС считается уровень 200 мг/дл. При этом отмечается, что дальнейшее снижение уровня ХС сопровождается уменьшением риска ИБС.

Факты, свидетельствующие в пользу «холестеринового» атеросклероза, были получены в другом крупном исследовании, проведенном в 7 странах. Результаты показали, что в Финляндии, для жителей которой характерен высокий уровень ХС в крови (около 260 мг/дл), количество сердечных приступов на 1 000 мужчин за 10-летний период составило 70, тогда как в Японии, население которой характеризуется низким уровнем ХС (не более 160), это количество составило всего 5. Подчеркивается, что низкая распространенность ИБС у жителей Японии имела не генетический характер, а связана с действием внешних факторов, в частности с особенностями питания по сравнению с финнами.

Что касается уровня ЛПНП, роль которого мы подробно рассмотрели в предыдущей главе, то позиция большинства специалистов сводится к тому, что «…чем ниже, тем лучше». Действительно, имеется много результатов, свидетельствующих в пользу снижения ЛПНП. Наиболее убедительные данные были получены при использовании статинов — современных антихолестериновых лекарственных препаратов, о которых мы расскажем далее. Было показано, что уменьшение содержания ЛПНП на 25% достаточно для того, чтобы снизить летальность от ИБС на 30–40% в течение 5-летнего периода лечения. Анализ большого числа исследований показал, что уменьшение содержания ЛПНП на каждые 40 мг/ дл (1 ммоль/л) соответствует снижению риска ИБС на 20%.

Самый главный вопрос при обсуждении роли ЛПНП заключается в установлении безопасного уровня этих липидов в крови. Какого уровня ЛПНП следует добиваться, чтобы исключить развитие атеросклероза? Вряд ли имеется однозначный ответ на этот вопрос, однако сам факт снижения уровня ЛПНП в большинстве случае коррелирует с меньшей вероятностью развития ИБС. Установлено, например, что снижение уровня ЛПНП в крови у пациентов, перенесших инфаркт, ниже 70 мг/дл сопровождалось большим снижением риска повторных явлений, чем снижение до уровня 100 мг/дл. Таких сведений сегодня накоплено достаточно много. Общий вывод многочисленных исследований в этой части таков: у пациентов с достигнутым низким уровнем ХС ЛПНП (около 70 мг/дл) прогрессирование атеросклероза имеет более медленный характер.

Таким образом, сегодня имеется много данных, свидетельствующих о главенствующей роли уровня ЛПНП в развитии атеросклероза.

Обратимся теперь к роли ЛПВП. Ранее мы лишь отметили, что они являются «хорошим» холестерином, однако их функции и роль в развитии (предупреждении) атеросклеротического процесса мы не затронули. Главная функция ЛПВП — перенос холестерина из тканей обратно в печень и предупреждение его накопления. Тем самым ЛПВП препятствуют развитию атеросклероза. Однако этим функции ЛПВП не ограничиваются. Сегодня достоверно установлено, что, помимо своей главной функции, ЛПВП обладают дополнительными антиатерогенными свойствами. К числу таких свойств ЛПВП относятся их противовоспалительное и антиоксидантное действие. Что касается оптимального уровня ХС ЛПВП для предупреждения развития атеросклеротического поражения, то считается, что он не должен быть ниже 45 мг/дл. Лица с ЛПВП менее 35 мг/дл в восемь раз чаще болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем лица, имеющие уровень ЛПВП более 65 г/дл. Отмечается, что связь уровня ЛПВП с ИБС более выражена у лиц пожилого возраста. Долгожители (о которых мы будем говорить в дальнейшем) характеризуются повышенным уровнем ЛПВП. Снижение уровня ЛПВП на 1 мг/дл соответствует повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 2–3%. Однако специалисты отмечают, что изолированное значение уровня ХС ЛПВП (без связи с показателями других липидов) не всегда характеризует его проявление в предупреждении атеросклероза. К числу таких липидов относятся триглицериды.

Триглицериды (ТГ). Всем, кто следит за своим холестерином, хорошо известно, что в анализе крови «на холестерин» кроме показателей ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности), а также ХС ЛПВП присутствует уровень триглицеридов. ТГ представляют собой эфиры высших жирных кислот и глицерина и являются главной формой накопления жирных кислот в организме и одним из основных источников энергии. Здесь нам более важно отметить, что уровень триглицеридов в крови также имеет значение для оценки риска атеросклероза. Сегодня накоплено достаточно много убедительных данных, свидетельствующих об атерогенности частиц, богатых ТГ. Результаты исследований показывают корреляцию между уровнем ТГ в плазме крови натощак и риском развития ИБС. Следует обратить серьезное внимание, если уровень ТГ в вашем анализе крови превышает 200 мг/дл. При рассмотрении роли ХС ЛПВП мы отметили, что уровень этого показателя следует учитывать в совокупности с другими липидами. Оказывается, уровень ТГ находится в обратной связи с уровнем ХС ЛПВП: высокому уровню ТГ сопутствует низкий уровень ХС ЛПВП. Другими словами, риск атеросклероза следует определять совокупно значениями ТГ и ХС ЛПВП. Так, даже при нормальном уровне ХС ЛПНП риск ИБС оставался высоким при сочетании содержания ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл и ТГ — выше 200 мг/дл. При уровне ТГ выше 200 мг/дл более важным с позиций развития атеросклероза становится уровень ЛПВП, а не ЛПНП.

Таким образом, при оценке риска развития атеросклероза необходимо учитывать комбинацию липидных факторов. Показано, что увеличенное содержание в крови ТГ является предиктором летального исхода ИБС даже в сочетании с низким уровнем ХС ЛПНП. Только при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл повышенное содержание ТГ (более 200 мг/дл) считается неопасным. В другом исследовании показано, что даже при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл уменьшение содержания в крови ТГ ниже 150 мг/дл сопровождалось дальнейшим снижением риска тяжелых коронарных событий.

Вывод, который можно сделать о роли ТГ, заключается в том, что этот параметр следует рассматривать в паре с ХС ЛПВП, при этом повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС ЛПВП являются самостоятельными параметрами для предсказания ИБС, независимыми от содержания ХС и ХС ЛПНП. Комплекс нарушений, сопровождающийся гипертриглицеридемией, уменьшением уровня ХС ЛПВП и возрастанием ЛПНП, обозначается как «дислипидемическая триада», крайне нежелательная для здоровья сосудов.

Представленных данных о роли дислипидемии в развитии атеросклероза и ИБС вполне достаточно, чтобы читатель смог сделать анализ своей «холестериновой истории, поскольку в вашем анализе крови на липиды представлены количественные значения ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, оптимальные значения которых вам теперь известны. (Иногда уровень холестерина указывается в ммоль/л, в этой связи отметим, что для перевода значений ХС в моль/л значение ХС в мг/л надо разделить на 38,5, а значение ТГ — на 88,5.)

У читателя может возникнуть вполне обоснованный вопрос: так какова же роль значений ХС ЛПНП в оценке риска развития ИБС? Некоторые из специалистов утверждают, что эпоха ХС ЛПНП как главного виновника развития атеросклероза и как ведущей мишени терапевтических вмешательств у лиц с ИБС уже закончилась. Однако большинство исследователей продолжают рассматривать ХС ЛПНП как стержневой фактор в развитии коронарного атеросклероза, а антихолестериновую терапию — как основной путь предупреждения его прогрессирования.

Существуют ли какие-либо дополнительные предикторы развития атеросклероза кроме уровней холестерина? Одним из маркеров развития ИБС, который уже много лет применяется в клинической практике, является С-реактивный белок (СРБ).

С-реактивный белок как маркер воспалительного процесса и атеросклероза

Последнее десятилетие в терапевтической науке характеризуется признанием ведущей роли хронического воспаления низкой интенсивности в развитии многих заболеваний. Ранее мы отмечали, что в настоящее время атеросклероз рассматривается как длительное вялотекущее хроническое воспаление в интиме сосуда. Атеросклеротическую бляшку — угрозу жизни — можно в настоящее время выявить посредством ангиографии. А как с воспалением? Возможно ли дать количественную оценку воспалительного процесса, который может вызвать эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз? — Возможно.

Как только в нашем организме появляется чужеродный агент и возникает воспаление, одной из реакций организма является выработка так называемых белков острой фазы воспаления. Оказалось, что центральным участником острой фазы воспалительного процесса является С-реактивный белок (СРБ). В условиях воспаления СРБ синтезируется преимущественно гепатоцитами (в печени) под контролем провоспалительных цитокинов. Этот белок известен с 1930 г., и сегодня он приобрел репутацию неспецифического, но чувствительного маркера воспаления. Установлено, что при воспалении концентрация СРБ в крови увеличивается в 10–100 раз. Повышенный уровень СРБ может наблюдаться при различных заболеваниях: почечная недостаточность, нервное истощение, у людей с метаболическим синдромом, ревматоидным артритом, опухолями и т. д.

Классический метод определения уровня СРБ предназначен для выявления повышенной концентрации СРБ при остром воспалении в пределах диапазона концентраций 5–500 мг/л. Долгое время считали, что СРБ ниже 5 мл/л свидетельствует об отсутствии воспалительных процессов в организме. Ситуация изменилась, когда был разработан так называемый высокочувствительный метод измерения СРБ, позволяющий выявлять воспаление низкой интенсивности, характерное для атеросклероза. Это измерение обозначается как hsСРБ (high sensitive), при этом диапазон измеряемых концентраций СРБ составляет от 0,05 до 3 мг/л.

Совершенствование метода измерения СРБ позволяет выявить малоактивное воспаление, поэтому маркером атеросклеротического воспалительного процесса является СРБ, измеренный в высокочувствительном диапазоне.

Установлено, что повышение СРБ отражает патологическое событие, при этом концентрация этого предиктора соответствует количественному показателю относительного риска развития атеросклероза и его тяжести.

Увеличение базовой концентрации СРБ на фоне нормальных уровней ХС ЛПНП указывает на вероятность острых коронарных событий. При значениях СРБ 1,1–1,9 риск событий считается низким, при 2–2,9 — умеренным, а при значениях больше 3 мг/л — высоким. Отмечается, что среди больных с нестабильной стенокардией, у которых в последующем развился острый инфаркт миокарда, уровень СРБ был высоким практически у всех пациентов. При инфаркте миокарда уровень СРБ резко возрастает, через 2–4 недели достигает пика и затем снижается.

Результаты исследований показывают, что присоединение показателя СРБ к традиционному определению уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП у пациентов, относящихся к группе с высоким сердечно-сосудистым риском, позволило снизить смертность на 20%. Установлено, что риск развития коронарных событий у лиц с низким уровнем ХС ЛПНП, но высоким уровнем СРБ значительно выше, чем у лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, но низким значением СРБ.

Значения СРБ, превышающие 3 мг/л, указывают на высокую вероятность развития заболевания. Таким образом, при отсутствии каких-либо других очевидных причин воспаления (инфекция, травма, опухоль) повышенные базовые концентрации СРБ отражают воспаление сосудистой стенки, связанное с атеросклерозом, и достаточно достоверно предсказывают сердечно-сосудистые события.

Снижают уровень СРБ повышенная физическая активность, нормализация веса, умеренное употребление алкоголя. Из лекарственных препаратов наиболее эффективно снижают уровень СРБ аспирин и статины (роль этих препаратов в профилактике и лечении атеросклероза мы подробно обсудим в следующей главе). Исследования показывают, что применение статинов, позволившее наряду со снижением ХС ЛПНП уменьшить значение hsСРБ ниже 2 мг/л, снижает вероятность сердечного приступа на 50%. Специалисты отмечают, что повышенный уровень СРБ является основанием для назначения статинов при низком уровне ХС ЛПНП.

Повышенный гомоцистеин как фактор развития атеросклероза

В этом параграфе мы рассмотрим влияние на развитие атеросклероза еще одного вещества — гомоцистеина. Причиной повышенного уровня гомоцистеина является нарушение так называемого фолатного цикла, ключевым этапом которого является синтез метионина из гомоцистеина. Обязательными участниками фолатного цикла являются витамины В6, В1 и фолиевая кислота. В норме уровень гомоцистеина в крови составляет 5–15 мкмоль/л, при концентрации в пределах 15–30 единиц говорят об умеренном повышении концентрации гомоцистеина, а уровень гомоцистеина более 100 единиц свидетельствует о тяжелой гипергомоцистеинемии.

В чем опасность повышенного содержания гомоцистеина? Опасность заключается в том, что это вещество обладает высокой цитотоксичностью и может поражать интиму артерии, что, как мы уже знаем, является важнейшим фактором инициирования атеросклеротического процесса. Полностью молекулярный механизм воздействия гомоцистеина на эндотелий мы рассматривать не будем и укажем лишь тот факт, что в присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, происходит нарушение дилатации коронарных артерий. При воздействии гомоцистеина происходит не только повреждение клеток эндотелия и нарушение их функций, но и окисление ЛПНП, которое, как мы неоднократно отмечали, является важнейшим фактором развития атеросклеротического процесса.

Что же касается связи повышенного содержания гомоцистеина с ИБС и смертностью, то такая связь в ряде исследований с участием большого количества пациентов подтверждается. Отмечается, что среди мужчин, у которых сердечно-сосудистые заболевания возникли в молодом возрасте, повышенный гомоцистеин был отмечен у 42% пациентов. Отмечается также, что у лиц при концентрациях гомоцистеина, превышающих норму на 12%, в последующем имело место троекратное увеличение частоты возникновения инфарктов миокарда по сравнению с лицами, имевшими нормальный уровень гомоцистеина. Повышение концентрации гомоцистеина в крови на 5 мкмоль/л может повысить риск развития атеросклероза в той же степени, что и увеличение содержания ХС ЛПНП на 20 мг/дл. Уровень гомоцистеина (в норме) — 15–30 мкмоль/л.

Приведенных сведений вполне достаточно, чтобы сделать вывод о гипергомоцистеинемии как важном факторе развития атеросклероза. Полезно заметить, что высокий уровень гомоцистеина является одним из факторов повышения тяжести диабетической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Какие же причины обусловливают повышенное содержание гомоцистеина? Генетические факторы, являющиеся причиной гипергомоцистеинемии и приводящие к атеросклерозу и смерти в молодом возрасте, встречаются крайне редко. Сегодня надежно установлено, что основной причиной повышенного содержания гомоцистеина является дефицит витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты. Одной из причин витамино-дефицитных состояний являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Примечательно, что наблюдается выраженная положительная корреляция между состояниями враждебности, злости и уровнем гомоцистеина.

Очень сильно влияет на уровень гомоцистеина курение. Исследования показывают, что каждая выкуренная сигарета увеличивает уровень гомоцистеина на 0,5% у мужчин и на 1% у женщин. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, содержание гомоцистеина в крови почти вдвое выше по сравнению с непьющими (этанол снижает содержание витамина В6).

Сегодня установлено, что терапия фолиевой кислотой и витаминами В6 и В12 позволяет снизить концентрацию гомоцистеина в крови, при этом нормализация уровня при приеме указанных витаминов происходит в пределах 4–6 недель после начала витаминотерапии. Коррекция гипергомоцистеинемии подразумевает также ограничение потребления продуктов с высоким содержанием метионина.

Сахарный диабет — важнейший фактор риска прогрессирования атеросклероза

Центральная газета оповестила свет, что больше диабета в стране Советской нет.

А. Галич, поэт и бард

В «Балладе о сознательности» Галича, написанной в далеком 1967 г., уходящему из жизни диабетику Егору Петровичу снится, что диабета в стране Советской больше нет и ему «доступно кушать сласти и газировку пить». Увы, сон не сбылся. Советской власти не стало, диабет остался. В настоящее время диабет приобрел характер «неинфекционной эпидемии», которая охватила миллионы людей во всем мире.

Прежде чем рассмотреть связь атеросклероза с сахарным диабетом, уместно кратко остановиться на характеристике этого заболевания.

Сахарный диабет — эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью. Под абсолютной инсулиновой недостаточностью подразумевается сниженная секреция инсулина, а относительная характеризуется потерей в различной степени чувствительности инсулинозависимых тканей к биологическому действию инсулина.

Инсулин — это гормон, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы. Альфа-клетки поджелудочной железы вырабатывают второй гормон — глюкагон. Указанные гормоны регулируют углеводный обмен в организме. Действие этих гормонов прямо противоположно: инсулин отвечает за усвоение поступающей в организм глюкозы, а глюкагон — за то, чтобы в нужный момент извлечь ее из «запасников» и направить тем клеткам, которые больше всего нуждаются в глюкозе.

Основной физиологический эффект инсулина заключается в обеспечении проникновения глюкозы из крови в клетки. Другая функция инсулина — предотвращение избыточного поступления глюкозы из печени в кровь. Основным естественным стимулятором секреции инсулина является глюкоза крови: когда она повышается, секреция инсулина стимулируется, и наоборот, она падает при снижении уровня глюкозы. Непереработанная глюкоза депонируется (запасается) в печени и в мышцах в виде гликогена, который в дальнейшем может вновь превращен в глюкозу.

В норме содержание глюкозы в крови колеблется в пределах 70–110 мг/дл после сна (натощак) и 120–140 мг/дл после еды. Если уровень глюкозы натощак стабильно превышает 110 мг/дл, то ставится диагноз «сахарный диабет». В анализе крови «на сахар», как правило, присутствует еще один показатель — гликированный гемоглобин (HbA1с), отражающий среднее содержание сахара в крови за последние три месяца. Этот показатель используется для оценки качества лечения диабета за предшествующий период. Характерные симптомы диабета: повышенная жажда, частое мочеиспускание, повышенное чувство голода, слабость и др.

Диабет подразделяется на два вида. Сахарный диабет I типа, или инсулинозависимый диабет, характеризуется нарушением выработки инсулина. При II типе диабета инсулин вырабатывается в достаточных количествах, однако нарушен механизм взаимодействия молекул инсулина с клетками тканей. Этот тип диабета принято именовать в литературе как сахарный диабет II типа (СД II типа). Важно отметить, что распространенность этого типа диабета во всем мире приобрела характер эпидемии. Сегодня сахарный диабет занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний и является болезнью цивилизации.

Какие же факторы лежат в основе развития этого заболевания? Считается, что важнейшим фактором формирования этого крайне опасного для жизни заболевания является инсулинорезистентность. Под этим термином понимают ухудшение действия инсулина на клетки инсулиночувствительных тканей, что приводит к гиперпродукции глюкозы печенью и нарушению ее утилизации тканями. Молодым и здоровым пациентам важно знать, что формирование сахарного диабета происходит в течение длительного времени. Еще задолго до манифестации заболевания у человека начинает прогрессивно развиваться состояние инсулинорезистентности, которое затем и приводит к диабету. Суть в том, что развитие гипергликемии (повышение сахара в крови) вызывает увеличение синтеза и секреции инсулина поджелудочной железой для компенсации нарушения чувствительности к инсулину. До тех пор, пока сохраняется это соответствие, уровень гликемии остается в пределах нормы. Таким образом, гиперинсулинемия сначала является компенсаторной, затем — патологической, когда функция бета-клеток поджелудочной железы истощается и повышенное количество инсулина не может уже преодолеть инсулинорезистентность. Уровень сахара в крови повышается, развивается сахарный диабет II типа. Приведенных здесь кратких сведений вполне достаточно для понимания сути сахарного диабета.

Теперь перейдем к основному вопросу настоящего раздела и рассмотрим, каким образом СД II типа (самостоятельное заболевание) связан с атеросклерозом и ИБС. Исследования показывают, что при СД II типа риск развития ИБС увеличивается в три-шесть раз по сравнению с популяцией без диабета. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных СД II типа в три раза выше, чем у населения в целом. При этом в 80% случаев причиной смерти диабетиков является атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, суть которого читатель уже знает. При изучении частоты ИБС в семьях больных диабетом установлено, что риск развития инфаркта миокарда у родственников I степени родства почти в семь (!) раз выше, чем у лиц с неотягощенной по сахарному диабету наследственностью. Одним словом, больные СД II типа умирают главным образом от причин, связанных с атеросклерозом. Таким образом, повышенная глюкоза является таким же фактором риска развития атеросклероза, как и уровень холестерина.

На этом можно бы завершить рассмотрение вопроса. Однако мы полагаем, что читателю интересно и полезно узнать, каким же образом гипергликемия («высокий сахар») способствует развитию атеросклероза и ИБС.

Специалисты считают, что природа «диабетического» атеросклероза складывается из каскада последовательных нарушений, свойственных недиабетическому атеросклерозу (рассмотренных нами ранее), и присоединения специфических для диабета факторов. Какие же это факторы?

Установлено, что при СД II типа характерна дислипидемия (подробно рассмотренная нами в предыдущем параграфе), являющаяся важнейшим фактором риска развития атеросклероза коронарных артерий. Отмечается, что почти у 70% больных диабетом выявляются характерные нарушения липидного обмена. Гипертриглицеридемия, повышенный уровень ХС ЛПНП, снижение уровня ХС ЛПВП — именно этот вид дислипидемии характерен для больных диабетом II типа. Диабетическая дислипидемия является весьма атерогенным фактором и повышает риск развития атеросклероза независимо от уровня ХС и общей фракции ХС ЛПНП.

Следующий фактор связан со снижением выработки оксида азота (NO) в случае сахарного диабета. Ранее мы отмечали, что противовоспалительные свойства стенки сосуда определяются способностью эндотелия продуцировать и высвобождать NO — мощное биологически активное вещество, которое обеспечивает многочисленные полезные свойства. При СД II типа содержание эндотелиального NO снижено, что оказывает отрицательное влияние на уже имеющуюся дисфункцию эндотелия и способствует ускоренному развитию атеросклеротических процессов.

Далее. Установлено, что в крови больных СД II типа резко возрастает гликирование белков. Гликирование — это неферментативная реакция между соответствующими реакционными группами глюкозы и белка. Наиболее известным гликированным белком является отмеченный выше гемоглобин HbA1c, который отражает процент гемоглобина в крови, необратимо соединенного с молекулами глюкозы. Этот показатель, как мы уже отмечали, характеризует уровень гипергликемии за последние три месяца.

Каким образом длительная гипергликемия влияет на уровень холестерина? Белок апоВ, входящий в состав циркулирующих в кровотоке ЛПНП, подвергается гликированию в первую очередь. Происходит модификация ЛПНП. Последствия модификации ЛПНП читатель уже знает. Гликированные ЛПНП, подобно другим типам модифицированных ЛПНП, стимулируют образование рассмотренных в первой главе пенистых клеток и развитие атеросклеротического процесса. Роль гипергликемии в развитии холестеринемии подтверждается тем фактом, что экстремально высокий уровень модифицированных ЛПНП у больных СД II типа существенно снижается при приеме лекарственных препаратов, понижающих уровень глюкозы в крови.

Таким образом, диабетический атеросклероз является результатом процессов, подобных при недиабетическом атеросклерозе, но ускоренных и усиленных. Некоторые механизмы, например отмеченное выше гликирование ЛПНП, являются специфическими для пациентов с диабетом. Общий вывод заключается в том, что диабет потенцирует механизмы, свойственные обычному атеросклерозу.

Взаимодополняющее действие различных факторов развития атеросклероза при диабете объясняет более раннее развитие атеросклероза у диабетиков (в среднем на 20 лет) по сравнению с общей популяцией, ускоренное его развитие и повышение риска возникновения всех форм ИБС: стенокардии, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти. Для тех, кто не страдает диабетом, еще раз отметим, что особенностью клинического развития СД II типа является длительное бессимптомное течение заболевания, что создает иллюзию благополучия. Отсутствие характерных симптомов диабета, хорошее самочувствие позволяют человеку считать себя вполне здоровым, однако уже на ранних стадиях заболевания гипергликемия способствует прогрессирующему снижению секреции инсулина, развитию диабетической ангиопатии (angio — «сосуд», pathos — «патология») — поражению мелких и крупных сосудов (микро- и макроангиопатия), снижению зрения (ретинопатия), поражению нервов (нейропатия), почек и, наконец, более быстрому развитию атеросклероза. Вот почему это заболевание считается коварным. Сегодня многие специалисты склонны к мнению, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология». По данным международных исследований постановка диагноза «сахарный диабет II типа» опаздывает на 7–12 лет от начала заболевания, а длительное «немое» течение диабета приводит к тому, что более 50% пациентов в момент постановки диагноза уже имеют различные осложнения.

Сахарный диабет, помимо отмеченного выше влияния на прогрессирование атеросклероза, крайне опасен своими осложнениями, особое место из которых принадлежит диабетической нейропатии, связанной с поражением периферических нервов. Причиной диабетической нейропатии является дегенерация нервных волокон в результате действия различных факторов, одним из которых является отмеченное выше гликирование белков. В частности, важным фактором в развитии диабетической нейропатии является гликирование миелина (оболочки нерва), приводящее к демиелинизации и нарушению скорости проведения импульса по периферическим нервам. Возникает сенсорная нейропатия, встречающаяся примерно у 50% больных сахарным диабетом со стажем. У больных возникают боли в конечностях, онемение, покалывание, зябкость или чувство жжения, которые локализуются сначала в пальцах стоп, а затем распространяются на большую поверхность. Разумеется, что качество жизни таких людей снижается. Еще большую опасность представляет гликирование белков, которые осуществляют аксональный транспорт. Возникает аксонопатия (поражается уже сам нерв — аксональный цилиндр). В этом случае развивается моторная нейропатия, происходит нарушение двигательных нервов, развивается мышечная слабость, утрата равновесия и т. д.

Ключевая роль в развитии диабетической нейропатии принадлежит хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом каскада биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервных волокон. Читателю плезно знать, что снижение HbA1c на 1% уменьшает развитие микрососудистых осложнений на 37%.

Каким же образом проявляется гипергликемия в развитии нейропатии?

При гипергликемии в нервной ткани помимо окислительного фосфорилирования (главный процесс утилизации глюкозы, рассмотренный нами выше) активизируется дополнительный «побочный» путь утилизации глюкозы — так называемый полиоловый шунт. Глюкоза при этом превращается в сорбит, который обладает цитотоксическими свойствами, и, накапливаясь в больших концентрациях, вызывает различные формы ангиопатии. Если в условиях нормогликемии через полиоловый шунт утилизируется не более 1% глюкозы, то при хронической гипергликемии такой путь утилизации с образованием сорбитола резко усиливается. При этом данный путь усвоения глюкозы не обеспечивает основную функцию углеводов — энергетическую. В итоге развивается парадокс метаболизма — кровь насыщена глюкозой, а клетки испытывают энергетический голод.

Опасной для жизни является кардиальная нейропатия. Это кардиососудистое осложнение опасно проявлением бессимптомного инфаркта миокарда. Такого рода инфаркт миокарда встречается у 30% больных сахарным диабетом, тогда как у пациентов, не страдающих диабетом, бессимптомный инфаркт встречается значительно реже. Одним из клинических проявлений этого осложнения сахарного диабета может быть тахикардия покоя (частота сердечных сокращений 90–100 ударов в минуту). Тахикардию покоя при кардиальной нейропатии рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, аналогичный гипергликемии, гиперхолестеринемии и т. д.

Приведенных нами данных вполне достаточно, чтобы здоровые люди убедились в опасности для здоровья и жизни рассмотренного заболевания, а диабетики с малым стажем глубже поняли суть связи диабета с атеросклерозом и ИБС. Можно ли вылечить СД II типа? Как предотвратить его развитие?

Полагают, что развившийся диабет вылечить практически нельзя. Однако на ранних стадиях нарушения углеводного обмена изменения образа жизни (правильная диета, обязательные физические нагрузки) бывает достаточно, чтобы предотвратить развитие диабета. На более поздних стадиях заболевания достичь приемлемых показателей HbA1c (менее 7%) путем соблюдения диеты удается лишь 6% пациентов, а поэтому подавляющему числу диабетиков требуется сахаропонижающая терапия.

Метформин как препарат первого выбора для нормализации уровня глюкозы

Выше мы отметили, что в основе развития СД II типа лежит инсулинорезистентность. Для коррекции инсулинорезистентности и, таким образом, лечения диабета сегодня существует значительный перечень лекарственных препаратов. Специалисты единодушно отмечают, что препаратом первого выбора для коррекции инсулинорезистентности и контроля глюкозы у больных сахарным диабетом II типа сегодня является метформин.

Данный препарат был синтезирован в 1922 г. и применяется на практике с 1957 г. Торговые названия: глюкофаж, глюкомин, сиофор. Специалисты отмечают, что в последнее время метформин переживает второе рождение. Объясняется это тем, что, во-первых, продолжается изучение механизма действия метформина, во-вторых, сегодня обнаружены дополнительные (кроме антидиабетических) свойства метформина, называемые в медицине плейотропными, на которых мы остановимся ниже.

Основной эффект метформина — снижение концентрации глюкозы в крови путем угнетения образования глюкозы в печени. У больных СД II типа скорость образования глюкозы в три раза выше нормы. Метформин снижает этот показатель более чем на одну треть.

Снижение инсулинорезистентности при приеме метформина происходит за счет повышения активности инсулинового рецептора в периферических тканях. Восстановление чувствительности тканей к инсулину сопровождается уменьшением потребности в инсулине и выраженности гиперинсулинемии. Поскольку гиперинсулинемия, как мы отметили ранее, ответственна за развитие дислипидемии, приводящей к развитию атеросклероза, то отсюда следует вывод, что метформин существенно снижает риск развития атеросклероза у диабетиков. В результате действия метформина замедляется всасывание глюкозы в кишечнике, что предохраняет поджелудочную железу от ее перенапряжения, нормализуется уровень гликемии натощак. Важно отметить, что препарат не стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, поэтому не приводит к гиперинсулинемии, не дает опасных гипогликемий, а действует на основное звено развития диабета — инсулинорезистентность.

Отмечается, что метформин положительно влияет на липидный профиль, снижая уровень триглицеридов на 40%, а ХС ЛПНП на 28%. Применение метформина позволяет снизить уровень HbA1c на 1,5–2%, уменьшить риск развития всех диабетических сосудистых осложнений на 30%, инфаркта миокарда — на 39%, мозгового инсульта — на 40% и даже добиться некоторого регресса заболевания. Указывается, что улучшение компенсации сахарного диабета и снижение HbA1c на 0,9% приводит к снижению частоты инфаркта миокарда на 16%.

Таким образом, метформин является не только антидиабетическим препаратом, но одновременно обладает кардиопротективными свойствами, поскольку он снижает риск развития ИБС у диабетиков. Поэтому некоторые исследователи склонны считать метформин сердечным препаратом с антидиабетическим эффектом. Именно из этих соображений мы сочли целесообразным уделить соответствующее внимание этому лекарственному препарату, учитывая, что пациенты с сахарным диабетом и одновременно с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск летального исхода, который снижается на 10% при снижении HbA1c на каждый 1%.

Еще раз отметим тот важный факт, что метформин, в отличие от других антидиабетических средств, снижает уровень сахара в крови не за счет стимулирования секреции инсулина, а за счет увеличения поглощения глюкозы клетками периферических тканей, прежде всего мышцами, и действует на основное звено развития сахарного диабета II типа — инсулинорезистентность. Специалисты считают, что метформин является единственным препаратом, который одновременно противодействует развитию диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Полагаем, что грамотному пациенту, принимающему тот или иной препарат, всегда интересно знать механизм воздействия лекарственного препарата. Метформин, как мы уже отметили, применяется несколько десятилетий, однако только в 2001 г. был раскрыт механизм действия метформина. Исследования показали, что мишенью метформина являются митохондрии печени. Антигликемические свойства метформина достигаются путем игибирования МФКI митохондрий гепатоцитов. Следствием такого ингибирования является существенное снижение продукции АТФ, повышение концентрации аденозинмонофосфата (АМФ) в гепатоцитах и увеличение соотношения АМФ/АТФ. Эти эффекты обуславливают активацию метформином АМФ-активируемой протеинкиназы АМРК. Чем же примечательна АМРК? Она относится к числу ключевых ферментов, обеспечивающих нормальный метаболизм в тканях, и является сенсором энергетики клетки. Ей принадлежит важное место в контроле углеводного и жирового метаболизма, является участником процессов, в которых продуцируется АТФ — источник энергии. Именно активация АМРК в печени переводит клетки печени из АТФ-потребляющего анаболического состояния в АТФ-продуцирующее состояние, ингибируя при этом синтез глюкозы.

Разумеется, что это уже тонкие детали механизма воздействия метформина, в которые простому пациенту можно и не углубляться. Заметим лишь, что увеличение активности АМРК наблюдается при физической нагрузке. Установленная сегодня роль этой протеинкиназы в контроле углеводного и жирового метаболизма позволяет сделать вывод, что АМРК-дефицит, вызванный малоподвижным образом жизни, может быть одним из факторов, приводящих к инсулинорезистентности и развитию СД II типа. Отсюда следует простой, но крайне важный вывод: для профилактики и ослабления СД II типа полезно регулярно заниматься спортом. В этой связи заметим, что сахарным диабетом страдали многие выдающиеся личности Российской империи. Среди великих людей, которых не обошел стороной СД II типа, был выдающийся русский певец Фёдор Шаляпин. В тот период времени возможности медикаментозного лечения этого заболевания практически отсутствовали. Однако уже тогда врачи догадывались, что физическая нагрузка может быть полезной при диабете, и рекомендовали певцу физические упражнения. Поскольку в те времена фитнес-клубы отсутствовали, то в качестве физической нагрузи Шаляпин перед обедом колол дрова.

Выше мы кратко отметили очень опасные осложнения диабета, в том числе диабетическую нейропатию. Здесь не место подробно рассматривать все способы лечения диабетической нейропатии, но мы считаем уместным остановиться на роли двух препаратов в профилактике и лечении диабетической нейропатии.

Сегодня витаминный препарат «Мильгамма» («Верваг Фарма», Германия) считается «золотым» стандартом в лечении диабетической нейропатии. Препарат «Мильгамма» (или «Мильгамма композитум») в своем составе содержит 100 мг пиридоксина (витамин В6) и 100 мг бенфотиамина (витамин В1). Многочисленные клинические исследования подтвердили эффективность этих нейротропных витаминов в лечении диабетической нейропатии. Особая роль здесь отводится именно бенфотиамину — жирорастворимой форме тиамина. Это уникальное липофильное вещество было синтезировано японскими исследователями в 1952 г. Исследователи обнаружили, что из содержащегося в чесноке аллицина и тиамина образовывалось жирорастворимое производное тиамина — бенфотиамин. Бенфотиамин не разрушается аминазами кишечника, полностью всасывается в кровь, длительно циркулирует в организме. Эффективность бенфотиамина в 10 раз превышает биологическую активность водорастворимой формы тиамина. Положительный эффект применения бенфотиамина заключается в том, что он принимает непосредственное участие в цикле превращения глюкозы в энергию АТФ, способствует оптимальной утилизации глюкозы, оказывает положительное влияние на регенеративные процессы в нервном волокне, восстанавливает нормальный аксональный транспорт в нервных волокнах, увеличивает скорость распространения возбуждения по нерву, ослабляя тем самым проявления диабетической нейропатии.

Другой положительный эффект бенфотиамина связан с его влиянием еще на один фермент- транскетолазу, который также играет важную роль в метаболизме глюкозы. Этот фермент блокирует отмеченный нами ранее аномальный путь гликолиза — полиоловый шунт — и переключает этот процесс на другой путь, более безопасный с точки зрения образования сорбитола. Переключение утилизации глюкозы на более «правильный» путь зависит от активности транскетолазы. Оказывается, бенфотиамин повышает активность этого фермента на 400%, тогда как водорастворимая форма тиамина — лишь на 20%. Таким образом, бенфотиамин активирует транскетолазу, предотвращая гликолиз по неправильному пути, и резко снижает образование сорбитола, который и является ядом для нервов. Заметим здесь, что кажущаяся на певый взгляд ненужная читателю теория имеет непосредственное практическое значение: оказывается, транскетолаза, которая инактивирует патологические пути развития диабетической нейропатии, является тиамин-зависимой, а поэтому прием бенфотиамина оказывет положительный эффект без побочных явлений.

Что касается пиридоксина, то этот витамин, являющийся коферментом более чем для 100 ферментов, также способствует ускорению регенерации периферических нервов, увеличивает внутриклеточные запасы магния, играющего важную роль в работе нервной системы.

Другим препаратом, также показавшим свою эффективность при лечении диабетической нейропатии, является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, которая также является коферментом ключевых ферментов цикла Кребса и улучшает энергетический метаболизм нервной ткани, увеличивает продукцию АТФ. Популярным и хорошо исследованным препаратом альфа-липоевой кислоты является препарат «Тиогамма» (Германия). Нейротропный эффект альфа-липоевой кислоты также заключается в нормализации процессов гликолиза в нервном волокне за счет активации процессов окисления глюкозы, уменьшения гликирования белков, антиоксидантного действия и т. д.

Следует учесть, что эффективность использования указанных здесь препаратов может быть достигнута только при нормализации уровня глюкозы в крови. Это — первоочередная задача диабетика. Однако даже при нормализации сахара добиться незамедлительного устранения симптомов диабетической нейропатии сразу же не удается — проявляется эффект «гипергликемической памяти». Отмеченные выше нейротропные витамины группы В обрывают механизмы формирования гипергликемической памяти и препятствуют прогрессированию заболевания.

Ожирение — болезнь болезней

Ожирение — болезнь болезней.

В. М. Дильман (1925–1994),

известный советский врач

Все, что есть прекрасного в этой жизни, либо аморально, либо незаконно, либо приводит к ожирению.

О. Уайльд

Такое определение ожирения дал много лет назад выдающийся ленинградский эндокринолог и геронтолог В. М. Дильман, который был одним из первых исследователей, обративших внимание на взаимосвязь различных нарушений (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, диабет, ИБС), которые в настоящее время образуют так называемый метаболический синдром, суть которого мы рассмотрим ниже.

Ожирение и избыточный вес долгое время рассматривались как фактор неблагополучия с эстетической точки зрения. Однако в последние десятилетия ожирение рассматривается прежде всего как угроза здоровью и жизни, поскольку многочисленные исследования показали, что ожирение повышает риск развития атеросклероза, сахарного диабета, гипертонии, раковых и других заболеваний. Каким же образом ожирение влияет на развитие других болезней?

Адипоциты — клетки жировой ткани обладают способностью накапливать жиры, которые в дальнейшем используются для выработки энергии. Долгое время адипоциты, жир в которых представлен в основном триглицеридами — источниками энергии, рассматривались только как энергетическое инертное депо, то есть адипоциты осуществляют лишь хранение триглицеридов.

В настоящее время жировая ткань признана активным эндокринным и иммунным органом. При этом найдено, что распределение жира в организме не является равномерным. Преимущественное отложение подкожного жира в области бедер и ягодиц более характерно для женщин, оно получило название «гиноидное» (периферическое). Для мужчин же характерно избыточное накопление жира в области туловища и особенно живота с преимущественным отложением жира в брюшной полости. Такой тип ожирения называют «абдоминальным» (от лат. abdomen — «живот», «брюхо»), или центральным. Исследования показали, что при одинаковой степени избыточной массы абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития атеросклероза, чем периферическое ожирение. Почему так происходит? Рассмотрим этот важный момент несколько подробнее.

Оказалось, что висцеральные (внутренностные, относящиеся к внутренностям) адипоциты обладают низким уровнем чувствительности к действию инсулина, что ведет к активации липолиза. Липолиз — это расщепление триглицеридов под действием некоторого фермента с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК), которые, как мы уже отмечали ранее, наряду с глюкозой являются основным энергетическим материалом для производства АТФ — универсального источника энергии в организме. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к более быстрому кругообороту триглицеридов, и выделению, и поступлению в циркуляцию большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Сегодня надежно установлено, что многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются именно повышенными уровнями СЖК в крови. Повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным накоплением жировой ткани, являются одной из главных причин возникновения ИР. Попадая в системный кровоток, СЖК способствуют нарушению поглощения глюкозы, ее утилизации в мышечной ткани и таким образом усилению периферической инсулинорезистентности. Избыточное накопление СЖК в печени способствует усилению продукции в печени ЛПОНП с последующим повышением концентрации ЛПНП, триглицеридов и снижением уровня ЛПВП. Таким образом формируется знакомая нам дислипидемия, являющаяся, как мы отмечали ранее, важнейшим фактором развития атеросклероза. Можно заметить, что характер дислипидемии при СД II типа и ожирения в основном одинаков, что и неудивительно, поскольку почти 90% диабетиков страдают ожирением.

Таким образом, в развитии как самого ожирения, так и ассоциированных с ним других метаболических нарушений ведущую роль играют инсулинорезистентность и нарушение обмена СЖК, вызванного их повышенной концентрацией. При этом сегодня показано, что СЖК являются не только энергетическим топливом, но и важными сигнальными молекулами — маркером инсулинорезистентности. Уровни СЖК прямо пропорционально связаны с индексом массы тела, объемом талии, частотой пульса, содержанием триглицеридов в крови, показателями воспаления (С-реактивный белок), наличием СД II типа.

Найдено, что повышенный уровень СЖК (натощак) увеличивает риск развития ИБС в два раза.

Следующий фактор, определяющий развитие атеросклероза при ожирении, — это инициация воспалительных процессов. Сегодня достоверно известно, что жировая ткань играет центральную роль в формировании воспаления потому, что жировая ткань является очагом продукции цитокинов — молекул воспаления, о роли которых мы кратко упоминали в предыдущей главе. При увеличении объема жировой ткани происходит дисбаланс в продукции про- и противовоспалительных цитокинов, что делает жировую ткань средой поддержания хронического иммунного воспаления, которое инициирует ряд заболеваний, образующих так называемый метаболический синдром.

Среди большого количества биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами и имеющими отношение к ожирению, являются гормоны, среди которых важное место занимают лептин и адипонектин. Чем примечателен лептин (открыт в 1994 г.), именуемый «гормоном голода»? Взаимодействие лептина с рецепторами гипоталамуса (часть головного мозга) активирует выработку нервных импульсов в участках мозга, ответственных за регуляцию аппетита. Таким образом, лептин осуществляет контроль за количеством потребляемой пищи, следовательно, и массой тела. Однако в условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, у пациентов с ожирением организм перестает «слышать» лептин, развивается лептинорезистентность. У большинства пациентов с ожирением и избыточным весом отмечается повышенный уровень лептина в крови, при этом подавления аппетита не наблюдается, то есть имеется резистентность к лептину. Поэтому лептинорезистентность, по мнению многих специалистов, считается одной из основополагающих патофизиологических составляющих при ожирении. Отмечается, что число пациентов с лептинорезистентностью достигает 95% среди всех людей с ожирением. Врожденный дефицит лептина у людей приводит к развитию прожорливости, ожирению, иммунодепрессии. Нарушенная секреция лептина сопровождается развитием метаболического синдрома, основным проявлением которого является абдоминальное ожирение. Высокий уровень лептина отрицательно действует на эластичность сосудов, создает высокую вероятность тромбоза, способствует прогрессированию ангиопатий, ведет к подавлению секреции инсулина, повышению гликемии, способствует развитию инсулинорезистентности, положительно коррелирует с уровнем С-реактивного белка и является маркером развития ИБС.

Уровень лептина в плазме крови пропорционален количеству жировой ткани. Отмечается, что снижение массы тела на 10% приводит к 50%-му снижению концентрации лептина. Напротив, 10%-й набор веса увеличивает уровень лептина на 300%, что объясняется лептинорезистентностью — неспособностью лептина воздействовать на участки гипоталамуса, отвечающие за регуляцию аппетита.

Какие же факторы влияют на развитие лептинорезистентности? Хронические стрессы, переедание, избыточный сахар, гиподинамия — вот основные факторы, нарушающие работу лептиновой системы.

Другой гормон — адипонектин — действует противоположно лептину. Концентрация адипонектина, вырабатываемого адипоцитами, обратно пропорциональна степени ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперинсулинемии. При низком уровне адипонектина частота сердечно-сосудистых заболеваний возрастает. Его секреция снижена у больных с ИБС. Высокий уровень этого гормона ассоциируется с низким риском развития ИБС у лиц с СД II типа. Найдено, что при воспалении жировой ткани происходит уменьшение секреции адипонектина, поэтому снижение массы тела, особенно за счет абдоминального ожирения, приводит к повышению уровня этого гормона, снижению инсулинорезистентности и снижению риска сердечно-сосудистой патологии. Полагают, что высокий уровень адипонектина у человека с избыточной массой свидетельствует о его метаболическом здоровье. Найдено, что долгожители отличаются высоким уровнем адипонектина в крови и более низким уровнем лептина.

Бесплатный фрагмент закончился.

Купите книгу, чтобы продолжить чтение.