Посвящается всем медицинским работникам, отдавшим жизни в борьбе с COVID-19
Акронимы
АГ — артериальная гипертензия
АЛТ — аланинаминотрансфераза
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АСТ — аспартатаминотрансфераза
БАЛ — бронхоальвеолярный лаваж
ВДП — верхние дыхательные пути
ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза
ГКС — глюкокортикостероиды
ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свёртывание
ДН — дыхательная недостаточность
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
ИМТ — индекс массы тела
КТ — компьютерная томография
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота
МФГ — мульти-функциональная группа
НДП — нижние дыхательные пути
НФГ — нефракционированный гепарин
ОАЭ — Объединенные Арабские Эмираты
ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром
ПДКВ — положительное давление конца выдоха
ПНС — периферическая нервная система
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК (RNA) — рибонуклеиновая кислота
САД — систолическое артериальное давление
СИЗ — средства индивидуальной защиты
ТОРИ — тяжелая острая респираторная инфекция
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
ФП — фибрилляция предсердий
ХБП — хроническая болезнь почек
ХОЗЛ — хроническое обструктивное заболевание легких
ЦНС — центральная нервная система
ЧД — частота дыхания
ЧСС — частота сердечных сокращений
ШКГ — шкала ком Глазго
ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация
aOR — adjusted Odds Ratio
aPTT — activated partial thromboplastin time (активированное частичное тромбопластиновое время)
AB0 — система групп крови
ACE2 — аngiotensin-converting enzyme 2
ADCC — Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
AIFA — Agenzia Italiana del Farmaco
BCG — Bacillus Calmette-Guérin
Bi-PAP — Biphasic Positive Airway Pressure
BMJ — British Medical Journal
BSL3 — Biosafety Level 3
CLEIA — chemiluminescent enzyme immunoassay
COVID-19 — CoronaVirus Disease 2019
CPAP — continuous positive airway pressure
CRP — C-reactive protein (C-реактивный белок)
CVST — cerebral venous sinus thrombosis
ELISA — Enzyme-linked immunosorbent assay
ЕМА — European Medicines Agency
EUA — Emergency Use Authorization
FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
FFP — filtering facepiece
FiO2 — фракционное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе
GDS — Geriatric Depression Scale
GOLD — Global Initiative for Obstructive Lung Disease
GSCF — Granulocyte-colony stimulating factor
HCoV — Human Coronavirus
HFNC — high-flow nasal cannula
HFNO — High flow nasal oxygen
HIPA — тест на гепарин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
HIT — heparin-induced thrombocytopenia
HR — hazard ratio
IFN — интерферон
IgM — иммуноглобулин «М»
IL — интерлейкин
IP10 — interferon-inducible protein
ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis
IQR — interquartile range
LDH — Lactate dehydrogenase (лактатдегидрогеназа)
LFIA — lateral flow immunoassay
mAb — моноклональное антитело
MAP — mean arterial pressure
MCP1 — Monocyte Chemoattractant Protein 1
MERS — Middle East respiratory syndrome (Ближневосточный респираторный синдром)
MEWS — Modified Early Warning Score
MHPSS — mental health and psychosocial support
MIP1A — macrophage inflammatory protein-1 alpha
miR — микро-РНК
MIS-C — Multisystemic inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19
mRNA — messenger RNA
MSC — Mesenchymal stem cells
NEWS2 — National Early Warning Scores
NIV — non-invasive ventilation (неинвазивная вентиляция)
NK — natural killer
NPPV — Noninvasive Positive-Pressure Ventilation
nsp — nonstructural protein
NYHA — New York Heart Association
OR — Odds Ratio
ORF — Open Reading Frame
PaO2 — парциальное давление кислорода
PAPR — Powered Air Purifying Respirator
PBW — predicted body weight
PEEP — Positive end-expiratory pressure
PEWS — Paediatric Early Warning Scores
PF4 — Platelet Factor 4
PICS — post-intensive care syndrome
PLR — Platelet‐to‐lymphocyte ratio
POC — Point-of-care
PSV — Pressure Support Ventilation
PT — prothrombin time (протромбиновое время)
RBD — Receptor-binding domain
RCOG — Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
RdRp — RNA-dependent RNA polymerase (РНК-зависимая РНК-полимераза)
RDT — Rapid diagnostic test
RT-PCR — reverse transcription polymerase chain reaction
SAR — Secondary attack rate
SARS — Severe acute respiratory syndrome
SARS-CoV-2 — Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
SGTF — S gene target failure
SIC — sepsis-induced coagulopathy
SIMC — Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure primarie
SISET — Italian Society for the Study of Haemostasis and Thrombosis
SOFA — Sequential Organ Failure Assessment
SpO2 — насыщение крови кислородом
TMPRSS2 — Transmembrane Serine Protease 2
TNF-α — фактор некроза опухоли α
TOCIVID-19 — «Многоцентровое исследование эффективности и безопасности тоцилизумаба при лечении пациентов с пневмонией COVID-19»
VATTS — Vaccine-associated Thrombosis and Thrombocytopaenic Syndrome
VE — Vaccine effectiveness
VITT — vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia
VОС — variant of concern
VОI — variant of Interest
VUI — variant under investigation
+ssRNA — Positive-Sense Single-Stranded RNA
Введение
В этой книге я попытаюсь вкратце рассказать вам о том, что происходило в начале пандемии в Италии, а также всё то, что известно о коронавирусе на сентябрь 2021 года. Исходить буду из принципов доказательной медицины (англ. evidence-based medicine). В книге приведены данные о свойствах вируса, его происхождении. Также я расскажу о патогенезе, клинике, осложнениях, диагностике (с кодированием заболевания по МКБ-10 и МКБ-11), лечении и прогнозе COVID-19, о вакцинации от SARS-CoV-2 и многое другое. Рекомендации по лечению и диагностике составлены на основании документации ВОЗ, SISET, ISTH, AIFA, NIH, SIMC. Книга будет полезна студентам медицинских вузов, аспирантам, преподавателям, сотрудникам отделений по лечению COVID-19 и всем, кто интересуется данной тематикой.
Информация отредактирована и дополнена в сентябре 2021 г.
Об авторе. Врач-терапевт, выпускник ДГМА 2016 года. В 2018 году закончил интернатуру в городе Днепр («Внутренняя медицина»). В 2012—2013 гг. — практика в Италии (ортопедия и внутренняя медицина). В июле 2021 г. — успешное подтверждение украинского диплома в Università degli Studi di Perugia в Италии. Автор книг «Коронавирус и артериальная гипертензия», «Профилактика коронавирусной инфекции»; соавтор книг «Коронавирус и беременность», «Страна 38-UA или украинская аномалия» и др. В 2020 г. получил сертификаты ВОЗ «Клиническое Ведение ТОРИ», «Профилактика и контроль новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». В ноябре 2020 года прослушал многочасовой семинар по COVID-19 в Италии: «Condividiamo? Coronavirus, non solo una sfida clinica» с участием микробиологов, инфекциониста, эпидемиолога, клиницистов, анестезиолога и экономиста. В ноябре-декабре 2020 года — волонтерство в Департаменте гигиены и профилактики города Перуджа (проект «Contact tracing COVID-19») во время всплеска заболеваемости COVID-19 в регионе Умбрия. В мае 2021 года — участие в семинаре «Применение вакцин от COVID-19: разъяснения о редких тромбозах при применении вакцины AstraZeneca» в Италии. Посетил более 30 конференций, среди которых: XXIV Всеукраинский съезд кардиохирургов, VI Научная сессия ГУ «ИГ НАМН У», Украинский симпозиум «PainControl» и др.
Стигматизация, страхи и паника в Италии
Стигматизация — это негативная ассоциация между человеком и/или группой людей, которые имеют определенные характеристики или конкретное заболевание. [4] Стигматизация в Италии наблюдалась с самого начала пандемии, ещё до появления здесь первых положительных пациентов. Единственное, что меняется, это вектор стигматизации. Изначально она была направлена на людей азиатской внешности. После того, как вирус распространился среди итальянского населения, каждый чихнувший человек ощутил на себе стигму. Позже стигму на себе ощутили уже и те, кто выходил из дома без масок и респираторов. 20 марта 2020 г. я сам стал свидетелем этого явления в больнице, когда другие пациенты попросили одну женщину «отойти», так как она была без маски.
Эпидемия COVID-19 спровоцировала социальную стигму и дискриминацию в отношении людей определенного этнического происхождения, а также в отношении тех, кто предположительно был в контакте с вирусом.
В чём причина явления?
1) Заболевание COVID-19 является новым, и нам еще много предстоит о нём узнать;
2) людям характерно боятся неизвестного;
3) мы связываем наш страх с теми, кто уже заболел.
Примеры стигматизации в Италии
1. В Милане в январе 2020 г. китайцев не пускали в общественный транспорт.
2. Некоторые дети говорили в общественных местах следующее: «Это китайцы виноваты, они едят змей».
3. Во время начала эпидемии в Италии, по прибытии итальянских туристов из северных регионов (откуда началась вспышка) на остров Искья (где случаев заражения ещё не было), одна итальянка начала снимать их на камеру телефона. При этом она несколько раз громко прокричала: «С человеческими жизнями не шутят! …Молодцы, вот они, они все приехали из северной Италии, вместо того чтобы сидеть дома на карантине… Вам должно быть стыдно, вы не являетесь примером цивилизованности!»
4. В самом начале эпидемии, путешествующим итальянцам отказывали в поселении в отелях (в том числе семейным парам с детьми). Прибывших в Грецию итальянцев помещали на принудительный карантин. Круизные судна, на которых находились граждане Италии, не пускали в крупные международные порты.
Почему стигматизация недопустима, особенно во время эпидемии
1. Заставляет людей скрывать болезнь, чтобы избежать дискриминации.
2. Предотвращает обращение людей за медицинской помощью.
3. Препятствует принятию здорового поведения.
Как следствие, заболевшие люди не обращаются к врачам и продолжают оставаться активными источниками инфекции. Возникают новые очаги и увеличивается количество смертельных исходов.
От стигматизации страдает не только больной, но также его близкие и родственники.
Как бороться со стигматизацией
1. Что необходимо делать: говорить о COVID-19; говорить о «людях, у которых есть COVID-19», о «людях, которых лечат от COVID-19», о «людях, которые могут иметь COVID-19», о «людях, которые приобрели COVID-19»; говорить осторожно о риске, связанном с COVID-19, основываясь только на научных и официальных данных; говорить позитивно и подчеркивать эффективность мер профилактики и лечения; подчеркивать эффективность принятия защитных мер для предотвращения приобретения нового коронавируса, а также раннего скрининга, тестирования и лечения. [41]
2. Чего не стоить делать: не делать акцент на негативе или угрозах; не повторять и не распространять неподтвержденные слухи и избегать таких терминов, как «чума», «апокалипсис» и т.д.; не прикреплять места или этническую принадлежность к заболеванию, это не «Уханский вирус», «Китайский вирус» или «Азиатский вирус»; не называйте людей с болезнью «случаями с COVID-19» или «жертвами»; не говорите о людях, «передающих COVID-19», «заражающих других» или «распространяющих вирус», поскольку это подразумевает преднамеренную передачу и возлагает чувство вины.
Использование криминализации или дегуманизации в терминологии создает впечатление, что люди с болезнью сделали что-то не так или отличаются от стальных людей. [41]
Страхи и паника в италии
Боятся чего-либо — это нормальная реакция человека. Итальянцам было страшно, хотя зачастую они старались это скрывать.
Что влияет на страх среди итальянского населения
1) Присутствие в городах военных; 2) несомненно, СМИ. По телевидению на всех каналах только и говорили, что о коронавирусе: количество погибших, ужесточение мер карантина и т. д. И видеоряд в новостях постоянно был подобран очень неудачно: показывают по 10 страниц некрологов в некоторых газетах, ряды из гробов, в которых находятся погибшие от коронавируса, показывают кареты скорой помощи и больных пациентов, которые находятся в отделениях интенсивной терапии; берут интервью у сотрудников кладбищ и крематориев, которые заявляют о круглосуточной работе; 3) закрытие храмов; 4) отсутствие возможности попрощаться как следует с погибшим родственником.
Основные страхи итальянцев
1) страх перед тем, что может заболеть близкий человек (особенно в семьях, где есть медицинские работники); 2) страх потерять родного или близкого человека (несмотря на нашу эгоистическую натуру, он, скорее всего, преобладает); 3) страх заболеть самому; 4) страх потерять работу; 5) страх остаться без продуктов и лекарств; 6) страх насовсем потерять прежнюю свободную жизнь; 7) страх перед экономическими последствиями эпидемии; 8) страх больше никогда не увидеть своих родных, которые находятся на расстоянии.
Наблюдался перебор с использованием СИЗ. Люди обрезали большие пластиковые бутыли и использовали их в качестве защитных касок, надевали на себя большие пакеты и в этих «СИЗ» выходили в магазины или в аптеки. Многие до сих пор передвигаются в собственных авто в хирургических масках или респираторах. Некоторые люди перестали совсем выходить на улицу.
Как итальянцы пытаются бороться со своими страхами
1) повышенный уровень внимания, заботы о близких; нежелание отпускать родных на работу; 2) ежедневные звонки и видео-звонки близким и друзьям (покидать дома без причины было категорически запрещено во время строгих ограничений); 3) использование средств индивидуальной защиты, часто ручной работы из-за их отсутствия в аптеках; 4) пытаются любым способом наладить процесс дистанционной работы из дома (smart-working); 5) запасаются водой, продуктами питания и продуктами первой необходимости, дез. средствами; 6) несмотря на запреты, выходили на прогулки, занимались спортом в парках; 7) избегание разговоров о возможных экономических последствиях эпидемии.
Кроме того, итальянцы выходили на балконы, танцевали, пели популярные песни и итальянский гимн, играли на музыкальных инструментах, устраивали флешмобы, вывешивали национальный флаг из окон своих домов. Людям хочется думать, что жизнь продолжается. Многие из них и сейчас говорят: «всё будет хорошо»…
Панические проявления
1) «штурм» супермаркетов; многие люди покидали дома под предлогом выхода в магазин;
2) ещё один пример — это массовый «побег» итальянцев из северных регионов в начале марта 2020 г., когда кто-то выложил в Интернете проект постановления правительства о введении строгого карантина в трёх северных регионах. Люди пытались уехать к родственникам, друзьям, в летние поместья и т.д., лишь бы не остаться закрытыми в своих городах. При этом, люди массово ринулись на вокзалы и заходили в любые поезда, ехавшие в южном направлении, несмотря на то, что у них не было билетов. Проводники были вынуждены выталкивать итальянцев из поездов. Однако людей не волновало, что в вагонах не было места. Они размещались в проходах между сидениями, в тамбурах и т. д.
Как людям помогают бороться со страхами и паникой
1. Во время рекламной паузы на всех каналах людям напоминают о необходимости оставаться дома с целью предотвращения заболевания. Напоминают о банальных правилах личной гигиены и кашлевого этикета.
2. Создана национальная и региональные горячие линии.
3. Службами цивильной защиты населения и волонтерами организована доставка продуктов питания на дом.
4. Созданы пункты тестирования симптомных пациентов (с кашлем и повышенной температурой).
5. Создано огромное количество телевизионных передач с целью предоставления населению адекватной информации, с участием инфекционистов, вирусологов, педиатров, которые в том числе отвечают на вопросы населения в режиме онлайн.
6. К информированию населения подключили лидеров мнений, итальянских звёзд шоу-бизнеса и актёров.
7. Организована борьба с фейковыми новостями.
Непосредственно о COVID‐19
Новый коронавирус появился в китайском городе Ухань (Wuhan) 25 ноября 2019 года [1]. 11 февраля 2020 Международный комитет по таксономии вирусов дал ему официальное название SARS-CoV-2 (изначально его называли 2019-nCoV). По данным ВОЗ, вспышка связана с циркуляцией инфекции на рыбацком оптовом рынке Хуаньань в Ухане, где также продавались живые животные. Этот рынок был закрыт 1 января 2020 г.
Из числа возможных возбудителей болезни были исключены грипп, птичий грипп, SARS-CoV, MERS-CoV и другие. Симптомы заболевания у 41 заболевшего с подтвержденным заболеванием наступили в период с 8 декабря 2019 г. по 2 января 2020 г. [2]
Пандемия, несомненно, застала нас врасплох. Многие страны оказались неготовыми к эпидемии, другие же стали примером для остальных. В некоторых странах сначала удалось сдержать вспышку (Тайвань, Япония), в других вирус распространился быстрее (Италия, Испания, Иран). Был нанесен вред экономикe многих стран, здравоохранению и социальному благополучию населения.
Эпидемиология
По состоянию на 7 сентября 2021 года в мире зафиксировано 220 млн. подтверждённых случаев COVID-19, погибли более 4.5 млн. человек. Из них в Италии 4,58 млн. случаев, 130000 погибших [3] (в т.ч. 360 медицинских работника [4]).
С 30 августа по 5 сентября 2021 г. было зарегистрировано более 4,4 миллиона новых случаев заболевания, глобальная заболеваемость COVID-19 за август оставалась стабильной.
Смертность в первую неделю сентября снизилась во всех регионах, кроме Американского региона и Европы, где смертность увеличилась на 17% и 20%, соответственно.
Регионы, в которых еженедельно регистрируются самые высокие показатели заболеваемости и смертности на 100000 населения: регионы Америки (172,4 новых случая; 2,5 случая смерти на 100000 населения) и Европа (122,8 новых случая; 1,6 смертей на 100000 населения).
Наибольшее количество новых случаев было зарегистрировано в Соединенных Штатах Америки (1 297 399 новых случаев), Индии (293 643 новых случая), Соединенном Королевстве (243 125 новых случаев), Исламской Республике Иран (208 089 новых случаев) и Бразилии (152 154 новых случая).
В глобальном масштабе случаи альфа-штамма зарегистрированы в 194 странах, территориях или областях, в то время как 141 страна сообщила о случаях бета-штамма; 92 страны сообщили о случаях гамма-штамма; и 174 страны сообщили о случаях штамма Дельта. [223]
Пандемия распространилась на более чем 190 стран; потребовалось более трех месяцев, чтобы достичь первых 100 000 подтверждённых случаев, и всего 12 дней, чтобы достичь следующих 100000. 30 января 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. 11 марта 2020 г. ВОЗ определила вспышку как пандемию.
Для сравнения, во время вспышки SARS-CoV было более 8000 подтвержденных случаев и 800 погибших по всему миру; во время MERS-CoV — 2494 подтвержденных случая и 858 погибших. [98]
Что касается смертности по некоторым странам, то, по состоянию на 2 апреля 2020, официальная статистика показала, что в Германии было зарегистрировано 872 погибших от COVID из 73522 подтвержденных случаев, что соответствует коэффициенту смертности 1,2% [108]; при этом, в Италии смертность 11,9%, 9% в Испании, 8,6% в Нидерландах, 8% в Великобритании и 7,1% во Франции. [109]
Возможные причины низкой смертности в Германии: быстрое реагирование и принятие необходимых мер, массовое тестирование, отсутствие случаев передачи инфекции в домах престарелых или внутрибольничных вспышек. [110]
COVID‐19 — зооноз [71] (т.е. резервуаром вируса являются животные). Источник инфекции — больной человек и реконвалесцент (человек, который выздоравливает), выделяющие вирус в окружающую среду при кашле и процедурах, сопровождающихся повышенным образованием аэрозолей (БАЛ, интубация, бронхоскопия и др.). В шестом руководстве Китая по COVID-19 отмечалось, что бессимптомные пациенты также могут служить источником инфекции.
Соотношение подтвержденных случаев по полу (М:Ж) составляет 1,03: 1. Для мужчин средний возраст составляет 52 года (IQR 37—65), а для женщин 50 лет (IQR 35—64). [5]
R0 (индекс репродукции, reproductive number) = 2—2,5 [38], по некоторым данным 5,7 [42]. Индекс репродукции дельта-штамма R0=5.08. [176] Индекс репродукции — это количество здоровых человек, которым больной может передать вирус. R0 SARS-CoV-2 растет с увеличением числа подтвержденных случаев, и до настоящего времени он превысил R0 MERS (R0 = 0,6) и SARS (R0 = 1). [96]
Распространение вируса при ветре 4км/час — на расстояние 6м за 5 секунд.
Смертность: около 0,66% в Китае, 2,7% вне Китая [43] (для сравнения, при гриппе смертность обычно значительно ниже 0.1%). [38]
Стабильность при разных условиях окружающей среды (в экспериментальных условиях):
Температура: 4° С — выживаемость более 14 дней, 22° С — выживаемость от 7 до 14 дней, 70° С — выживаемость до 5 минут.
Выживание на поверхностях: бумага — до 3 часов, одежда и дерево — до 2 дней, сталь и пластик — до 7 дней, стекло — до 4 дней, банкноты — до 4 дней, внешняя поверхность маски — больше 7 дней. Вирус чувствителен к бытовому отбеливателю, этанолу (70%), хлоргексидину (0,05%) и т. д. [10]
Этиология
Новый вирус SARS-CoV-2 — это несегментированный РНК-содержащий (single-stranded, ssRNA+) бетакоронавирус (относится к тому же семейству, что и MERS-CoV и SARS-CoV), Baltimore group IV. Принадлежит к семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae, род Betacoronavirus, подрод Sarbecoviridae. Размер вируса — 0,1 микрон (60—140 нм).
На вирусной поверхности находятся гликопротеиновые «шипы» — спайки (S, spike), состоящие из двух субъединиц (S1 и S2). [6] S-гликопротеин SARS-CoV-2 связывается с рецепторами клеток-хозяев через ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2), что является решающим для проникновения вируса. [7] Было обнаружено, что TMPRSS2 (трансмембранная протеаза серина 2) является кофактором для проникновения SARS-CoV-2 в здоровые клетки. Протеаза TMPRSS2 способствует «энзиматическому срезанию» S1 и S2. Протеазы фурин и катепсин В и L способствуют освобождению попавших в клетку вирионов от капсидов (Bergmann et al, 2020, [231]). Коронавирусы также имеют мембрану (M), нуклеокапсид (N) и белки envelope (E).
Сегмент S1 связывается с рецепторами клеточной мембраны.
Сегмент S2 способствует слиянию вируса с клеткой.
Значение спайк-белка: начальная связь → протеолитическая активность → слияние с мембраной. [230]
Receptor-binding domain (RBD) вируса SARS-CoV-2 имеет более высокую аффинность для связи с рецептором ACE2, чем вирус SARS-CoV (более эффективное проникновение в клетку). Однако, аффинность целого протеина S вируса SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 похожая или даже ниже, чем у SARS-CoV. RBD вируса SARS-CoV-2, скорее всего, менее незащищенный (lying down position), тогда как RBD вируса SARS-CoV имеет standing up position. [230]
SARS-CoV-2 состоит как минимум из 14 ORF [231] (Open Reading Frames) с полной длиной 29 903 bp. [93] Его геном похож на SARS-CoV с порядком генов 5» -ORF1ab-S-E-M-N-3». [93] Содержит также РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp).
SARS-CoV-2 считался генетически более стабильным, чем SARS-CoV и MERS-CoV. Однако, в публикации от 12 марта 2020 было сказано, что в геноме коронавируса SARS-CoV-2, который обнаружен у восьми госпитализированных пациентов в Сингапуре, зафиксирована делеция (потеря части генетического материала). [8] Как известно, позже произошло еще несколько делеций.
2 больших ORF (open reading frames) кодируют 2 полипротеина (рр1а и рр1b), которые после протеолитической активности дают начало 16 неструктурным белкам (nsp).
Остальная часть состоит из interspersed open reading frames, которые кодируют добавочные и неструктурные белки, которые не являются существенными для репликации, но имеют иммуносупрессорную активность. [231]
Значение структурных составляющих вируса:
ORF1a — вирусная транскрипция/репликация;
ORF1b — вирусная транскрипция/репликация, рибосомальный сдвиг;
S — прикрепление к клетке и слияние с ней;
E — сборка вириона и морфогенез;
ORF7a — активирует выброс провоспалительных цитокинов для вирусного патогенеза;
N — сборка вирусного генома, транскрипция, сборка вириона.
Цикл репликации вируса в клетках дыхательных путей: прикрепление вируса к клетке хозяина и проникновение путем слияния с мембраной или эндоцитозом → освобождение вирусного генома → трансляция вирусного полимеразного протеина (рр1а и рр1b) → репликация РНК → субгеномная транскрипция → трансляция вирусных структурных протеинов → протеины S, E и М связываются с нуклеокапсидом → образование зрелого вириона → экзоцитоз. [232]
Комплекс репликации вирусной РНК состоит из неструктурных белков:
— nsp12 (RdRp)
— nsp7
— nsp8 (I/II).
Популяционный генетический анализ 103 геномов SARS-CoV-2 показал, что в начале 2020 г. вирус эволюционировал в два основных типа (L и S). Тип L (∼70%) был более распространен, чем тип S (∼30%). Тип S эволюционно старше и менее агрессивен. [9] В сентябре 2021 года штаммов уже намного больше.
Генетически, SARS-CoV-2 примерно на 79% похож с SARS-CoV и примерно на 50% с MERS-CoV. Zhang et al, 2020, Kirtipal et al, 2020.
Другие коронавирусы, патогенные для человека: SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43 и HCoV-229E.
Штаммы SARS-CoV-2
Эволюция вируса была ожидаемой, и чем больше распространяется SARS-CoV-2, тем больше у него возможностей для развития и мутаций. Снижение передачи с помощью установленных и проверенных методов борьбы с болезнью, а также недопущение интродукции в популяции животных являются ключевыми аспектами глобальной стратегии по сокращению появления мутаций, которые имеют негативные последствия для общественного здравоохранения.
Так, замещение D614G в феврале 2021 года увеличивает инфекционность вируса (Plante et al, 2020). Volz et al, 2021 опубликовал данные о том, что D614G ассоциировалось с более высокой вирусной нагрузкой и более молодым возрастом заболевших.
20 декабря 2020 года в Соединенном Королевстве был выделен штамм SARS-CoV-2 Альфа (ранее VUI 202012/01, изначально назван британским). Основные мутации штамма: делеция 69—70, делеция 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. Мутация N501Y произошла непосредственно в RBD.
Возможное происхождение штамма Альфа: длительное персистирование инфекции у иммунокомпрометированного пациента с возможным накоплением «escape mutations», либо вирус попал к животному, а от животного снова к человеку.
Ретроспективное когортное исследование (препринт) у людей с положительной реакцией на SARS-CoV-2 с помощью ОТ-ПЦР было проведено с использованием наборов медицинских данных в провинциях Онтарио и Альберта, Канада, которые были наиболее пострадавшими провинциями во время возобновления случаев заболевания в Канаде с февраля до мая 2021 года. За это время 30-дневные исходы для тех, кто был инфицирован VОС (n = 37902), из которых 91% (34 658/37 902) были инфицированы штаммом Alpha, показали более высокий риск смерти [скорректированное отношение шансов (aOR) 1,34 в Онтарио и 1,53 в Альберте] и госпитализации [aOR 1,57 в Онтарио и aOR 1,88 в Альберте] по сравнению с инфицированными не-VОС. [224]
В проспективном клиническом когортном исследовании госпитализированных и внебольничных случаев (n=1475), проведенном в период с 1 ноября 2020 года по 30 января 2021 года в Шотландии в рамках более крупного исследования в Соединенном Королевстве и опубликованном в качестве препринта, заражение альфа-штаммом было ассоциировано с повышенной клинической тяжестью [совокупный OR 1,40] по сравнению с инфекцией, не связанной с Alpha SARS-CoV-2. Кроме того, вирусная нагрузка в образцах, положительных на штамм Alpha, была ниже, чем в образцах с не-Alpha. [225]
Штамм Бета (ранее 501.V2, изначально назван южноафриканским) был впервые обнаружен в Южной Африке.
Также в начале января 2021 было известно о нигерийском штамме P681H. В мае 2021г. важные штаммы были переименованы литерами греческого алфавита. Хочется уточнить, что в период пандемии некорректно называть штаммы с привязкой к названию местности. Это вызывает стигматизацию населения.
Штамм Гамма (ранее Р.1) был впервые обнаружен в Бразилии в ноябре 2020 года.
Штамм Дельта (ранее B.1.617.2) был впервые обнаружен в Индии в октябре 2020 года. Именно этот штамм представляет сейчас основной интерес, т.к. его R0 близок к тому, что и при кори; по некоторым данным, R0=5.08. [176]
Недавнее исследование из Китая, опубликованное в качестве препринта, обнаружило более высокую вирусную нагрузку и более высокий риск пресимптоматической передачи у пациентов, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными не-VОС SARS-CoV-2. [226] В ходе исследования было выявлено 167 пациентов, инфицированных штаммом Delta во время вспышки в провинции Гуандун. Средние оценки латентного периода и инкубационного периода составили 4,0 и 5,8 дня соответственно. Относительно более высокая вирусная нагрузка наблюдалась в случаях Delta. Исследование также показало, что SAR среди лиц, близко контактировавших с больными Дельта-штаммом, составил 1,4%, и 73,9% случаев передачи произошли до появления симптомов. Не вакцинированные (OR: 2,84) или вакцинированные одной дозой вакцины (OR: 6,02) с большей вероятностью передали инфекцию своим контактам, чем те, кто получил две дозы вакцины. [226] Хотя это исследование дает представление о различиях в инкубационном периоде и вторичной передаче штамма Дельта, это предварительные результаты, характерные для одной вспышки, и дальнейшие исследования помогут понять, как эти результаты могут быть обобщены на другие контексты.
Крупное национальное когортное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, выявило более высокий риск госпитализации или оказания неотложной помощи для пациентов с COVID-19, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными штаммом Alpha. [227] В этом исследовании 2,3% (196/8682) пациентов, инфицированных штаммом Delta, против 2,2% (764/34656) пациентов, инфицированных штаммом Alpha, были госпитализированы в течение 14 дней после первого положительного взятого образца. Кроме того, HR для госпитализации и обращения за неотложной помощью был выше у пациентов, инфицированных штаммом Delta в течение 14 дней (5,7%), чем у пациентов, инфицированных штаммом Alpha (4,2%). Почти три четверти (74%) всех лиц в обеих группах, включенных в исследование, были непривитые. [227] В целом, эти результаты позволяют предположить, что вспышки штамма Дельта могут привести к большей нагрузке на службы здравоохранения, чем штамм Альфа, и эта нагрузка может быть даже большей в группах не вакцинированного населения.
Перечень всех штаммов с мутациями доступен по ссылке: covdb.stanford.edu/page/mutation-viewer.
В конце мая 2021 ВОЗ выделяет такие VОС и VOI (Weekly Epi Update 41, Weekly Epi Update 42), изменено и дополнено. Значимые штаммы VОС и VOI были переименованы буквами греческого алфавита
* covdb.stanford.edu/page/mutation-viewer
** Weekly_Epi_Update_55
*** https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants
Фенотипические характеристики штаммов, ВОЗ COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 54, published 24 August 2021
Цифры рядом с текстом указывают на источники информации.
ВОЗ, COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 47, 6 July 2021
На основании последних оценок VOI Epsilon (ранее B.1.427 / B.1.429), Zeta (ранее P.2) и Theta (ранее P.3) были реклассифицированы ВОЗ как «Alerts for further monitoring». Хотя все три варианта несут мутации с предполагаемым и / или установленным фенотипическим воздействием, зарегистрированное обнаружение этих вариантов со временем уменьшилось, что свидетельствует о снижении их соответствующей распространенности во всем мире и снижении рисков для здоровья населения по сравнению с другими VОС и VOI.
Штамм Эпсилон (ранее B.1.427 / B.1.429) был связан с повышенной трансмиссивностью, умеренным снижением чувствительности к некоторым видам лечения антителами и снижением нейтрализации сыворотками выздоравливающих и привитых. [173] По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено чуть менее 50 000 последовательностей из 45 стран. [174]
Распространенность во всем мире среди секвенированных образцов снизилась с 5% на пике в начале февраля 2021 до менее 0,5% образцов в июне-июле 2021. [175] Подавляющее большинство всемирных последовательностей (98%) было зарегистрировано в Соединенных Штатах Америки, где штамм Epsilon был постепенно вытеснен появлением штаммов альфа, гамма, дельта и др. Более того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вакцины и методы лечения остаются эффективными в случае с этим штаммом.
Штамм Zeta (ранее P.2) несет в себе пик аминокислотного изменения E484K, который участвует в устойчивости к нейтрализующим антителам; однако отсутствует совокупность мутаций, синонимичных другим VОС и VOI. Он возник в октябре 2020 года одновременно с увеличением заболеваемости в некоторых частях Южной Америки, что указывает на потенциальное увеличение риска. Глобальная распространенность образцов, секвенированных с наличием Zeta, оставалась относительно низкой и постепенно снижалась до очень низкого уровня (<0,5%) с марта 2021 года. По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено 4439 последовательностей из 42 стран. Половина глобальных последовательностей (52%, n = 2319) происходит из Бразилии, где пик распространенности достиг около 55% в начале января 2021 года. После появления и доминирования VОС-гамма в Бразилии распространенность Zeta упала до <2% секвенированных образцов в течение апреля 2021 г. и продолжает снижаться. [177]
Штамм Тета (ранее P.3) содержит несколько аминокислотных изменений, указывающих на повышенную устойчивость к нейтрализующим антителам, и потенциально более трансмиссивен; однако общее количество обнаружений этого штамма на сегодняшний день остается относительно низким. По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено 269 последовательностей из 14 стран. Большинство этих последовательностей (71%, n=191) были зарегистрированы на Филиппинах; преимущественно в Центрально-Висайском регионе, где группа случаев была выявлена ранее в 2021 году. [174] В глобальном масштабе были зарегистрированы только спорадические случаи выявления или небольшие группы случаев.
На данный момент интерес представляют штаммы Альфа, Бета, Гамма и, в частности, Дельта.
В данный момент я веду также подробную хронологию о COVID, и подробнее напишу обо всем в моей новой книге (пока не знаю, когда прекращу регистрировать важные события касательно пандемии и когда эта книга будет опубликована).
Происхождение
В определенный момент вирус в своем природном очаге мутировал и приобрел новый протеин, который сделал его опасным для человека. Это произошло в процессе спилловера (англ. spillover).
Резервуар вируса — летучие мыши (Rhinolophus sinicus [12]); промежуточный хозяин: ящерица панголин (Manis javanica)? Существование промежуточного животного-хозяина SARS-CoV-2 между вероятным резервуаром летучей мыши и людьми все еще находится в стадии исследования. [13] Этим промежуточным животным-хозяином может быть домашнее животное, дикое животное или одомашненное дикое животное. [71]
Бесплатный фрагмент закончился.
Купите книгу, чтобы продолжить чтение.